Πολλαπλή Σκλήρυνση: Ελπίδες για θεραπεία από ένα φάρμακο που βρίσκεται στο στάδιο της δοκιμής

Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣκΠ, ή Πολλαπλή Σκλήρυνση) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που προσβάλλει το κεντρικό νευρικό σύστημα, δηλαδή τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό.

Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας είναι ένα από τα νοσήματα που προσβάλλουν την ουσία μυελίνη, δηλαδή το προστατευτικό περίβλημα των νεύρων, το οποίο σχηματίζεται από εξειδικευμένα κύτταρα (ολιγοδενδροκύτταρα) και αυξάνει την ταχύτητα με την οποία μεταδίδονται τα σήματα μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Όταν η μυέλινη, ως μονωτικό υλικό των νεύρων, ξεκινά να καταστρέφεται, τα σήματα δεν μεταφέρονται σωστά, με αποτέλεσμα να εκδηλώνονται τα συμπτώματα της ΣκΠ.

Τα συμπτώματα Μερικά από τα συμπτώματα είναι δυσκολία στην κίνηση, την ισορροπία και την όραση, που σταδιακά μπορούν να οδηγήσουν σε παράλυση, απώλεια της ανεξαρτησίας και μείωση της διάρκειας ζωής. Πλέον οι επιστήμονες του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF ) και της Contineum Therapeutics, ανέπτυξαν ένα φάρμακο το οποίο ωθεί τον οργανισμό να αντικαταστήσει τη χαμένη μυελίνη.

Στην περίπτωση που το φάρμακο αποδειχθεί αποτελεσματικό στους ανθρώπους τότε θα μπορούσε να αποτελέσει έναν τρόπο με τον οποίο θα αντιστραφεί η βλάβη που προκαλεί η νόσος και πλέον θα μιλάμε για τη θεραπεία της νόσου.

Εάν αυτό είναι αποτελεσματικό στους ανθρώπους, θα μπορούσε να αποτελέσει έναν τρόπο αντιστροφής της βλάβης που προκαλεί η νόσος και τελικά να μιλάμε για θεραπεία της ΣκΠ.

Η νέα θεραπεία ονομάζεται PIPE-307 και έχει στόχο έναν υποδοχέα (M1R ) του εγκεφάλου που ωθεί κύτταρα να ωριμάσουν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη. Έτσι λοιπόν τα ολιγοδενδροκύτταρα αναλαμβάνουν δράση, τυλίγονται γύρω από τους άξονες των νεύρων και στη συνέχεια σχηματίζουν ένα νέο περίβλημα μυελίνης.

Η ανακάλυψη έγινε από τον επιστήμονα Contineum Therapeutics Michael Poon, PhD. Συγκεκριμένα το εντόπισε χρησιμοποιώντας μια τοξίνη που βρίσκεται στο δηλητήριο του φιδιού πράσινη μάμπα. Η εργασία, που δημοσιεύθηκε στις 2 Αυγούστου στην επιστημονική επιθεώρηση Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) και επισφράγισε μια δεκαετία εργασίας των επιστημόνων του UCSF Jonah Chan, PhD, και Ari Green, MD.

Ο Chan ηγήθηκε της ομάδας που είχε ανακαλύψει το 2014 ότι ένα άγνωστο αντιισταμινικό γνωστό ως κλεμαστίνη, θα μπορούσε να προκαλέσει επαναμυελίνωση, κάτι που κανείς δεν γνώριζε ότι ήταν δυνατό.

«Δέκα χρόνια πριν, ανακαλύψαμε έναν τρόπο με τον οποίο ο οργανισμός μπορεί να αναγεννήσει τη μυελίνη του σε απόκριση στο σωστό μοριακό σήμα, αναστρέφοντας τις συνέπειες της σκλήρυνσης κατά πλάκας», ανέφερε σε δηλώσεις του ο Chan, ο οποίος είναι διακεκριμένος καθηγητής Νευρολογίας στο Debbie και Andy Rachleff του UCSF και κύριος συγγραφέας της δημοσίευσης.

«Μελετώντας προσεκτικά τη βιολογία της επαναμυελίνωσης, αναπτύξαμε μια ακριβή θεραπεία για την ενεργοποίησή της, την πρώτη από μια νέα κατηγορία θεραπειών για τη ΣκΠ», πρόσθεσε ο καθηγητής Νευρολογίας.

Το αρχικό επίτευγμα έγινε όταν ο Chan επινόησε μια μέθοδο για τον έλεγχο των φαρμάκων ως προς την ικανότητά τους να υποκινούν την επαναμυελίνωση. Παράλληλα τα οφέλη της κλεμαστίνης αρχίζουν με την επίδρασή της στα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων (OPC). Τα συγκεκριμένα κύτταρα παραμένουν αδρανή στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό μέχρι να αντιληφθούν τραυματισμένο ιστό. Τότε, μετακινούνται και δημιουργούν ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία παράγουν μυελίνη.

Για κάποιο λόγο κατά τη διάρκεια της ΣκΠ, τα OPCs συγκεντρώνονται γύρω από την αποσυντιθέμενη μυελίνη, αλλά αποτυγχάνουν να την ανοικοδομήσουν. Ο Chan ανακάλυψε ότι η κλεμαστίνη ενεργοποίησε τα OPCs μπλοκάροντας τους μουσκαρινικούς υποδοχείς του εγκεφάλου και επιτρέποντας στα OPCs να ωριμάσουν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη.

Οι Green και Chan διεξήγαγαν κλινική δοκιμή με κλεμαστίνη σε ασθενείς με ΣκΠ και ήταν επιτυχής. Μάλιστα, ήταν η πρώτη φορά που ένα φάρμακο έδειξε την ικανότητα να αποκαθιστά τη μυελίνη που χάνεται στη ΣΚΠ. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι η χρήση της ήταν ασφαλής, η κλεμαστίνη είχε μέτρια αποτελέσματα.

«Η κλεμαστίνη δεν είναι ένα στοχευμένο φάρμακο, καθώς επηρεάζει πολλά διαφορετικά μονοπάτια του εγκεφάλου», δήλωσε ο Green, επικεφαλής του Τμήματος Νευροανοσολογίας και Γλοιοβιολογίας στο Τμήμα Νευρολογίας του UCSF και συν-συγγραφέας της εργασίας.

«Αλλά από την αρχή, είδαμε ότι η φαρμακολογία του με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς θα μπορούσε να μας δείξει την επόμενη γενιά επανορθωτικών θεραπειών στη ΣκΠ».

Οι ερευνητές συνέχισαν να χρησιμοποιούν την κλεμαστίνη για να κατανοήσουν τις θεραπευτικές δυνατότητές της στην αναγέννηση της μυελίνης στη Σκλήρυνση κατά Πλάκας. Ακόμη ανέπτυξαν μια σειρά εργαλείων για την παρακολούθηση της επαναμυελίνωσης, τόσο σε ζωικά μοντέλα με ΣκΠ, όσο και σε ασθενείς, δείχνοντας ότι τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με την κλεμαστίνη προέρχονταν από την επαναμυελίνωση.

Επιπρόσθετα διαπίστωσαν ότι τα οφέλη της κλεμαστίνης προήλθαν από τον αποκλεισμό ενός μόνο από τους πέντε μουσκαρινικούς υποδοχείς, του M1R, αλλά η επίδραση στον M1R ήταν μέτρια και το φάρμακο επηρέασε και τους άλλους υποδοχείς. Το ιδανικό φάρμακο θα πρέπει να καταργεί τον M1R. Σε αυτό το σημείο, οι επιστήμονες του UCSF χρειάζονταν έναν βιομηχανικό εταίρο για να προωθήσουν το έργο.

Αυτό είχε ως αποτέλεσμα να ιδρυθεί η Contineum Therapeutics (τότε γνωστή ως Pipeline Therapeutics) για να ακολουθήσει μια σχολαστική προσέγγιση για τη δημιουργία αυτού του ιδανικού φαρμάκου.

Οι δυο τους βοήθησαν την εταιρεία να επιβεβαιώσει ότι ο M1R ήταν ο σωστός στόχος για ένα φάρμακο για την επαναμυελίνωση και στη συνέχεια να παρασκευάσει ένα φάρμακο που τον μπλόκαρε.

Ο Poon, βιολόγος στην Contineum, συνειδητοποίησε ότι η ΜΤ7, μια τοξίνη που βρίσκεται στο δηλητήριο του θανατηφόρου φιδιού πράσινη μάμπα και θα μπορούσε να αποκαλύψει πού ακριβώς βρισκόταν ο M1R στον εγκέφαλο.

«Έπρεπε να αποδείξουμε, πέραν πάσης αμφιβολίας, ότι ο M1R ήταν παρών σε OPCs που βρίσκονταν κοντά στη βλάβη που προκαλούσε η σκλήρυνση κατά πλάκας», δήλωσε ο Poon. «Η ΜΤ7, η οποία είναι εξαιρετικά επιλεκτική για τον M1R, ταίριαζε στο σχέδιο μας».

Ο Poon χρησιμοποίησε το ΜΤ7 για να δημιουργήσει μια μοριακή σήμανση για τον M1R που αποκάλυψε δακτυλίους OPCs που συγκεντρώνονται γύρω από βλάβες σε ένα μοντέλο ποντικού με ΣκΠ, αλλά και σε ανθρώπινο ιστό.

Η δοκιμή σε ανθρώπους Μια ομάδα φαρμακευτικών χημικών στην Contineum, με επικεφαλής τον Austin Chen, PhD, άρχισε στη συνέχεια να εργάζεται πάνω στο φάρμακο που οραματίστηκαν οι Chan και Green, και σχεδίασε το PIPE-307 για να μπλοκάρει αποτελεσματικά τον M1R και να εισέλθει στον εγκέφαλο.

Οι ερευνητές δοκίμασαν τις επιδράσεις του νέου φαρμάκου σε OPCs που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και στα ζώα με ΣκΠ χρησιμοποιώντας τις μεθόδους των Chan και Green για την παρακολούθηση της επαναμυελίνωσης.

Το PIPE-307 μπλόκαρε τον υποδοχέα M1R πολύ καλύτερα από την κλεμαστίνη και ώθησε τα OPCs να ωριμάσουν σε ολιγοδενδροκύτταρα και να αρχίσουν να μυελώνουν τους κοντινούς άξονες. Όμως το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό αποτέλεσμα είναι ότι ανέστρεψε τη βλάβη που υπήρχε σε ποντίκι με Σκλήρυνση κατά Πλάκας.

«Ένα φάρμακο μπορεί να φαίνεται να λειτουργεί σε αυτά τα αφηρημένα σενάρια, επηρεάζοντας τον κατάλληλο υποδοχέα ή κύτταρο, αλλά το βασικό εύρημα ήταν η πραγματική αποκατάσταση της λειτουργίας του νευρικού συστήματος», δήλωσε ο Chan.

Το 2021, το PIPE-307 πέρασε την κλινική δοκιμή φάσης Ι, αποδεικνύοντας την ασφάλειά του. Προς ώρας δοκιμάζεται σε ασθενείς με ΣκΠ στη φάση ΙΙ, δηλαδή σε σχετικά μικρή ομάδα ασθενών. Εάν επιτύχει, θα μπορούσε να αλλάξει τελείως τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζεται σήμερα η ΣκΠ.

«Κάθε ασθενής που διαγιγνώσκουμε με ΣΚΠ έρχεται με κάποιο βαθμό προϋπάρχουσας βλάβης. Τώρα ίσως έχουμε την ευκαιρία όχι μόνο να σταματήσουμε την ασθένειά τους, αλλά και να τους θεραπεύσουμε», καταλήγει ο Green.