Η τεράστια επιτυχία του άλμπουμ Shotgun Willie (1973), σε συνδυασμό με την κριτική και εμπορική επιτυχία των Red Headed Stranger (1975) και Stardust (1978), καθιέρωσαν το Νέλσον ως έναν από τους πιο αναγνωρισμένους καλλιτέχνες της μουσικής κάντρι. Αποτέλεσε μια από τις μεγαλύτερες φυσιογνωμίες της “παράνομης κάντρι”, ενός υποείδους της μουσικής κάντρι που αναπτύχθηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1960 ως αντίδραση στους συντηρητικούς περιορισμούς των “παραγωγών του Νάσβιλ”. Ο Νέλσον έχει παίξει σε πάνω από 30 ταινίες, έχει γράψει μαζί με άλλους αρκετά βιβλία, και έχει συμμετάσχει σε ακτιβισμό για τη χρήση βιοκαυσίμων και τη νομιμοποίηση της κάνναβης.
Ο Νέλσον γεννήθηκε κατά τη διάρκεια της παγκόσμιας οικονομικής ύφεσης του 1929 και ανατράφηκε από τον παππού και τη γιαγιά του. Έγραψε το πρώτο του τραγούδι στην ηλικία των 7 ετών και μπήκε στο πρώτο του συγκρότημα στα 10. Ενώ ακόμη ήταν μαθητής, έκανε τοπικές περιοδείες ως τραγουδιστής και κιθαρίστας του συγκροτήματος Bohemian Polka. Αφού αποφοίτησε από το σχολείο, το 1950, κατατάχθηκε στην Αεροπορία, αλλά αργότερα αποστρατεύτηκε λόγω προβλημάτων στη μέση του. Μετά την επιστροφή του, ο Νέλσον γράφτηκε στο Πανεπιστήμιο Baylor και παρακολούθησε μαθήματα για 2 χρόνια. Εγκατέλειψε, όμως, τις σπουδές, λόγω της επιτυχίας του στη μουσική. Σε αυτό το διάστημα, εργάστηκε ως DJ σε ραδιοφωνικούς σταθμούς του Τέξας και ως τραγουδιστής σε διάφορα κάντρι μπαρ.
Το 1956 μετακόμισε στην Ουάσινγκτον, όπου έγραψε το κομμάτι “Family Bible” και ηχογράφησε το κομμάτι “Lumberjack”. Το 1958 μετακόμισε στο Χιούστον, αφού υπέγραψε συμβόλαιο με την D Records. Τραγουδούσε κάθε εβδομάδα στο Esquire Ballroom, όπου δούλευε και ως DJ. Εκείνη την περίοδο έγραψε τραγούδια τα οποία θα γίνονταν κλασσικά κομμάτια της κάντρι, όπως τα “Funny how time slips away”, “Hello Walls”, “Pretty Paper” και “Crazy”. Το 1960 μετακόμισε στο Νάσβιλ του Τενεσί και αργότερα υπέγραψε συμβόλαιο με την Pamper Music το οποίο του επέτρεψε να μπει στο συγκρότημα του Ρέι Πράις ως μπασίστας. Το 1962 ηχογράφησε το πρώτο του άλμπουμ “…And Then I Wrote”. Λόγω της επιτυχίας του, ο Νέλσον υπέγραψε συμβόλαιο το 1964 με την RCA Victor και την επόμενη χρονιά πήρε μέρος στο φεστιβάλ κάντρι Grand Ole Opry.
Μετά από την κυκλοφορία κομματιών που γνώρισαν μέτρια επιτυχία στα charts, στα τέλη της δεκαετίας του 1960 και στις αρχές του 1970, ο Νέλσον αποσύρθηκε και το 1972 μετακόμισε στο Όστιν του Τέξας. Η αύξηση της δημοτικότητας της μουσικής των χίπις στο Όστιν έδωσε κίνητρο στο Νέλσον να επιστρέψει στη μουσική βιομηχανία, και να αρχίσει συχνές εμφανίσεις στο Armadillo World Headquarters.
Το 1973, αφού υπέγραψε συμβόλαιο με την Atlantic Records, ο Νέλσον στράφηκε στην “παράνομη κάντρι” με άλμπουμ όπως τα Shotgun Willie και Phases and Stages. Το 1975 μετακινήθηκε στην Columbia Records, όπου ηχογράφησε το σημαντικότατο άλμπουμ Red Headed Stranger. Την ίδια χρονιά ηχογράφησε άλλο ένα άλμπουμ της “παράνομης κάντρι”, το “Wanted! The Outlaws” με τους Γουέιλον Τζένινγκς, Jessi Colter και Tompall Glaser. Στα μέσα της δεκαετίας του 1980, ενώ δημιουργούσε άλμπουμ-επιτυχίες όπως το Honeysuckle Rose και κομμάτια όπως τα “On the Road Again”, “To all the Girls I’ve Loved Before”, και “Pancho & Lefty”, συμμετείχε στο κάντρι συγκρότημα The Highwaymen, μαζί με τους συναδέλφους τραγουδιστές Τζόνι Κας, Γουέιλον Τζένινγκς και Κρις Κριστόφερσον.
Το 1990, τα περιουσιακά στοιχεία του Νέλσον κατασχέθηκαν από το Σώμα Δίωξης Οικονομικού Εγκλήματος των Η.Π.Α., καθώς υποστηρίχθηκε ότι χρωστούσε 32.000.000 δολάρια. Η δυσκολία πληρωμής του τεράστιου χρέους του επιδεινώθηκε από άστοχες επενδύσεις που έκανε στη δεκαετία του 1980. Το 1991, ο Νέλσον κυκλοφόρησε το άλμπουμ The IRS Tapes: Who’ll Buy My Memories?. Tο 1992 κατόρθωσε να αποπληρώσει το χρέος του με τα κέρδη από το διπλό άλμπουμ, που απέδωσε στο Σώμα Δίωξης Οικονομικού Εγκλήματος, και δημοπρατώντας τα περιουσιακά στοιχεία του.
- Τις δεκαετίες του 1990 και του 2000, ο Νέλσον συνέχισε να περιοδεύει εντατικά και να κυκλοφορεί άλμπουμ κάθε χρόνο. Οι κριτικές κυμαίνονταν από θετικές ως ανάμεικτες.
- Εξερεύνησε μουσικά είδη όπως η ρέγγε, η μπλουζ, η τζαζ και η φολκ.
- Ο Νέλσον έκανε την πρώτη του εμφάνιση σε ταινία το 1979 στην ταινία The Electric Horsemen, και στη συνέχεια είχε και άλλες εμφανίσεις σε ταινίες και στην τηλεόραση.
- Ο Νέλσον είναι μεγάλος φιλελεύθερος ακτιβιστής και συνεπικεφαλής του συμβουλευτικής επιτροπής του Εθνικού Οργανισμού για την αναμόρφωση των νόμων περί της κάνναβης, ο οποίος είναι υπέρ της νομιμοποίησής της.
- Στο περιβαλλοντικό μέτωπο, ο Νέλσον είναι ιδιοκτήτης της εταιρείας βιοκαυσίμων Willie Nelson Biodiesel, τα οποία παράγονται από έλαια λαχανικών. Ο Νέλσον είναι επίσης τιμητικά πρόεδρος της Συμβουλευτικής Επιτροπής του Μουσικού Σχεδίου του Τέξας, την επίσημη μουσική φιλανθρωπική οργάνωση του Τέξας.