Κολχικίνη

Εί­ναι α­σθε­νής αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δης πα­ρά­γον­τας, αλ­λά α­να­πο­τε­λε­σμα­τι­κός στη ΡΑ. Δεν έ­χει α­ναλ­γη­τι­κές ή αν­τι­πυ­ρε­τι­κές ι­δι­ό­τη­τες και δεν ε­πη­ρε­ά­ζει τον με­τα­βο­λι­σμό ή την α­πο­βο­λή του ου­ρι­κού ο­ξέ­ος, αν και εί­ναι πο­λύ α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στην ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα. Η κολ­χι­κί­νη έ­χει ό­ψη ω­χρο­κί­τρι­νης ά­μορ­φης σκό­νης, η ο­ποί­α σκου­ραί­νει ό­ταν ε­κτε­θεί στο φως. Δι­α­λύ­ε­ται στο ύ­δωρ, τον αι­θέ­ρα, την αλ­κο­ό­λη και το χλω­ρο­φόρ­μιο, αλ­λά υ­δρο­λύ­ε­ται στο λι­γό­τε­ρο ε­νερ­γό συ­στα­τι­κό κολ­χι­κεί­νη α­πό δι­α­λύ­μα­τα ο­ξέ­ων ή αλ­κα­λί­ων. Η κολ­χι­κεί­νη έ­χει πο­λύ μι­κρή θε­ρα­πευ­τι­κή δρά­ση. Με­τά α­πό υ­δρό­λυ­ση α­πό ι­σχυ­ρά ο­ξέ­α με­τα­τρέ­πε­ται σε τρι­με­θυ­λο­κολ­χι­κι­νι­κό ο­ξύ. Ε­χει μο­ρια­κό βά­ρος 399.44.

• Χη­μι­κό ό­νο­μα : (S)-N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo(a)heptalen–7-yl) acetamide
• Μο­ρια­κός τύ­πος : C22H25NO6

Φαρμακολογία

Η ο­ξεί­α ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα εί­ναι α­πο­τέ­λε­σμα φλεγ­μο­νώ­δους αν­τί­δρα­σης στους κρυ­στάλ­λους του ου­ρι­κού μο­νο­να­τρί­ου, οι ο­ποί­οι ε­να­πο­τί­θεν­ται στους αρ­θρι­κούς ι­στούς α­σθε­νών με αυ­ξη­μέ­να ε­πί­πε­δα ου­ρι­κού ο­ξέ­ος στα σω­μα­τι­κά υ­γρά. Η φλεγ­μο­νώ­δης αυ­τή αν­τί­δρα­ση ο­φεί­λε­ται στη φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση των ου­ρι­κών κρυ­στάλ­λων α­πό κοκ­κι­ο­κύτ­τα­ρα. Α­κό­μα, στους υ­με­νι­κούς ι­στούς και τα λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια τα σχε­τι­ζό­με­να με φλεγ­μο­νώ­δεις δι­α­δι­κα­σί­ες, η πα­ρα­γω­γή γα­λα­κτι­κού ο­ξέ­ος αυ­ξά­νε­ται ση­μαν­τι­κά, ευ­νο­ών­τας την το­πι­κή πτώ­ση του pH και ε­πο­μέ­νως την ε­να­πό­θε­ση του ου­ρι­κού ο­ξέ­ος.

Η κύ­ρια φαρ­μα­κο­λο­γι­κή δρά­ση της κολ­χι­κί­νης α­σκεί­ται ει­δι­κά στην ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα. Ο μη­χα­νι­σμός με τον ο­ποί­ο η κολ­χι­κί­νη α­να­κου­φί­ζει α­πό τις προ­σβο­λές της ο­ξεί­ας ου­ρι­κής αρ­θρί­τι­δας δεν εί­ναι πλή­ρως γνω­στός. Η κολ­χι­κί­νη έ­χει α­σθε­νή αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη, αλλ΄ό­χι α­ναλ­γη­τι­κή, δρά­ση και δεν έ­χει α­πο­τέ­λε­σμα σε άλ­λους τύ­πους πό­νου, φλεγ­μο­νής ή αρ­θρί­τι­δας. Δεν έ­χει δι­ου­ρη­τι­κή δρά­ση και δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την νε­φρι­κή α­πέκ­κρι­ση του ου­ρι­κού ο­ξέ­ος ή τα ε­πί­πε­δά του ου­ρι­κού στο αί­μα, ό­πως και την δι­α­λυ­τό­τη­τα του ου­ρι­κού στο πλά­σμα ή την σύν­δε­ση με τις πρω­τε­ΐ­νες του πλά­σμα­τος.

Ιδιότητες – Μηχανισμοί δράσης

Μει­ώ­νει ά­με­σα την πα­ρα­γω­γή γα­λα­κτι­κού ο­ξέ­ος α­πό τα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια και έμ­με­σα ε­ξα­σθε­νών­τας την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση, α­να­στέλ­λον­τας τον με­τα­βο­λι­σμό, την κι­νη­τι­κό­τη­τα και την χη­μει­ο­τα­ξί­α των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων ή/και άλ­λων λευ­κο­κυτ­τα­ρι­κών λει­τουρ­γι­ών (Valerius NH, 1978; Spilberg I et al, 1979; Schre­inier A et al, 1980). Η δρά­ση αυ­τή δι­α­κό­πτει τον κύ­κλο της ε­να­πό­θε­σης των κρυ­στάλ­λων του ου­ρι­κού μο­νο­να­τρί­ου και την φλεγ­μο­νώ­δη αν­τί­δρα­ση η ο­ποί­α τρο­φο­δο­τεί την προ­σβο­λή της ο­ξεί­ας ου­ρι­κής αρ­θρί­τι­δας. Η ο­ξεί­δω­ση της γλυ­κό­ζης στα φα­γο­κυτ­τα­ρού­με­να και μη λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια κα­τα­στέλ­λε­ται α­πό την κολ­χι­κί­νη, in vitro. Η δρά­ση αυ­τή μπο­ρεί να ε­ξη­γή­σει την μει­ω­μέ­νη πα­ρα­γω­γή γα­λα­κτι­κού ο­ξέ­ος.

Η α­να­στο­λή της χη­μει­ο­τα­ξί­ας θε­ω­ρεί­ται η κύ­ρια αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δης δρά­ση της κολ­χι­κί­νης. Α­πο­δί­δε­ται σε μεί­ω­ση της έκ­φρα­σης των μο­ρί­ων συγ­κόλ­λη­σης στη μεμ­βρά­νη των ου­δε­τε­ρο­φί­λων ή σε τρο­πο­ποί­η­ση της πα­ρα­γω­γής κυτ­τα­ρο­κι­νών α­πό τα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να (Al­len JN et al, 1991). Σε συγ­κεν­τρώ­σεις 8Χ10-8 Μ, 5Χ10-8 Μ, και 1Χ10-8 Μ, η κολ­χι­κί­νη κα­τα­στέλ­λει την χη­μει­ο­τα­ξί­α την προ­κα­λού­με­νη α­πό βα­κτη­ρί­δια ή ο­ρό ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­νο α­πό α­νο­σο­συμ­πλέγ­μα­τα ή εν­δο­το­ξί­νη, αν­τί­στοι­χα.

Σε υ­γι­ή ά­το­μα, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­ση 1 mg η­με­ρη­σί­ως ε­πί 8 η­μέ­ρες, κα­τα­στέλ­λει έν­το­να την χη­μει­ο­τα­ξί­α, η ο­ποί­α α­πο­κα­θί­στα­ται στο φυ­σι­ο­λο­γι­κό 48 ώ­ρες με­τά την δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου. Αν­τί­θε­τα, σε πά­σχον­τες α­πό οι­κο­γε­νή με­σο­γεια­κό πυ­ρε­τό θε­ρα­πευ­ό­με­νους με κολ­χι­κί­νη σε δό­σεις 0.6-1.8 mg/24ωρο τα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια με­τα­να­στεύ­ουν κα­νο­νι­κά σε α­πάν­τη­ση σε χη­μει­ο­τα­κτι­κό ε­ρέ­θι­σμα. Οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν κολ­χι­κί­νη έ­χουν ση­μαν­τι­κά λι­γό­τε­ρα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια σε δερ­μα­τι­κά «πα­ρά­θυ­ρα» 24 ώ­ρες με­τά την α­πό­ξε­ση (Ehrenfeld M et al, 1980).

Η κολ­χι­κί­νη κα­τα­στέλ­λει την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων, α­νά­λο­γα με τον τύ­πο των σω­μα­τι­δί­ων που προ­σφέ­ρον­ται στα κύτ­τα­ρα, in vitro. Σε συγ­κεν­τρώ­σεις 1Χ10-4 Μ, κα­τα­στέλ­λει την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση κόκ­κων α­μύ­λου ή ψευ­δο­μο­νά­δας aeruginosa α­πό πε­ρι­το­να­ϊ­κό ε­ξί­δρω­μα πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων κου­νε­λι­ών, αλ­λά, σε συγ­κεν­τρώ­σεις 2.5Χ10-3 Μ, δεν φα­γο­κυτ­τα­ρώ­νει τον χρυ­σί­ζον­τα στα­φυ­λό­κοκ­κο (Chang Y-H, 1968).

Σε αν­θρώ­πι­να πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια, σε συγ­κεν­τρώ­σεις 6Χ10-3Μ, έ­χει μι­κρό α­πο­τέ­λε­σμα στην κα­τα­κρά­τη­ση των φο­νευ­μέ­νων με θερ­μό­τη­τα candida albicans, αλ­λά κα­τα­στέλ­λει σχε­δόν πλή­ρως την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση των πλα­στι­κών μι­κρο­σφαι­ρι­δί­ων (Lehrer RI, 1973).

Η κολ­χι­κί­νη κα­τα­στέλ­λει α­κό­μα την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση την συν­δε­ό­με­νη με την α­πο­κοκ­κί­ω­ση των λυ­σο­σω­μά­των και τον σχη­μα­τι­σμό κε­νο­το­πί­ων, δηλ. την συ­νέ­νω­ση των λυ­σο­σω­μά­των με το κε­νο­τό­πιο που πε­ρι­έ­χει το προσ­λη­φθέν σω­μα­τί­διο, in vitro (Malawista SE and Bodel PT, 1967; Malawista SE, 1975). Κύτ­τα­ρα προ­θε­ρα­πευ­μέ­να με κολ­χι­κί­νη σε συγ­κεν­τρώ­σεις 2.5Χ10-5 Μ δι­α­τη­ρούν ση­μαν­τι­κά με­γα­λύ­τε­ρη δρα­στη­ρι­ό­τη­τα α­πό μάρ­τυ­ρες (Malawista SE, 1975; Malawista BE and Bodel PT, 1967).

Σε α­σθε­νείς με ο­ξεί­α ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα θε­ρα­πευ­ό­με­νους με κολ­χι­κί­νη per os ε­πί μί­αν ε­βδο­μά­δα (6 mg την 1η η­μέ­ρα, 1.8 mg/24ωρο στη συ­νέ­χεια), ο βαθ­μός της φα­γο­κυτ­τά­ρω­σης της ζύ­μης α­πό πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια προ­ερ­χό­με­να α­πό τους α­σθε­νείς αυ­τούς κα­τα­στέλ­λε­ται ση­μαν­τι­κά την 7η η­μέ­ρα της θε­ρα­πεί­ας.

Η κολ­χι­κί­νη, σε συγ­κεν­τρώ­σεις 1Χ10-7Μ, δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση των κρυ­στάλ­λων του δι­ϋ­δρι­κού πυ­ρο­φω­σφο­ρι­κού α­σβε­στί­ου α­πό αν­θρώ­πι­να πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια (Spilberg I et al, 1977).

Μει­ώ­νει την συγ­κόλ­λη­ση των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων (Penny R et al, 1966 1978). Η δρά­ση αυ­τή έ­χει πα­ρα­τη­ρη­θεί σε νά­υ­λον ί­νες (Fordham JN et al, 1981) και σε ύ­α­λο, in vitro, ό­πως και σε μη πά­σχον­τες α­πό ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα (σε δό­ση 5.5 mg) (Pen-ny R et al, 1966), και σε φυ­σι­ο­λο­γι­κούς ε­θε­λον­τές (σε δό­ση 1.8 mg). Κατ΄άλ­λους, σε α­σθε­νείς με ο­ξεί­α ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα η κολ­χι­κί­νη δεν μει­ώ­νει την συγ­κόλ­λη­ση των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων με­τά α­πό 7 η­μέ­ρες θε­ρα­πεί­ας.

Κα­τα­στέλ­λει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση του χη­μει­ο­τα­κτι­κού πε­πτι­δί­ου (Phelps P, 1970; Spilberg I et al, 1979) και των ρι­ζών υ­πε­ρο­ξει­δί­ου (Okamura N et al, 1980). Α­να­στέλ­λει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση μιας χη­μει­ο­τα­κτι­κής ου­σί­ας (μιας γλυ­κο­πρω­τεί­νης μο­ρια­κού βά­ρους 8.400) των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων στη διά­ρκεια της φα­γο­κυτ­τά­ρω­σης των ου­ρι­κών κρυ­στάλ­λων σε συγ­κεν­τρώ­σεις 1Χ10-6 Μ και την κα­τα­στέλ­λει με­ρι­κά σε συγ­κεν­τρώ­σεις 1Χ10-8 Μ (Spilberg I et al, 1979). Κα­τα­στέλ­λει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση της χη­μει­ο­τα­κτι­κής λευ­κο­τρι­έ­νης Β4 α­πό τα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια (Serhan CN et al, 1984) Οι δρά­σεις αυ­τές στα ου­δε­τε­ρό­φι­λα, με ε­ξαί­ρε­ση την κα­τα­στο­λή της χη­μει­ο­τα­ξί­ας και της α­πε­λευ­θέ­ρω­σης του χη­μει­ο­τα­κτι­κού πε­πτι­δί­ου, α­σκούν­ται α­πό συγ­κεν­τρώ­σεις κολ­χι­κί­νης πο­λύ με­γα­λύ­τε­ρες α­πό αυ­τές που ε­πι­τυγ­χά­νον­ται στο αί­μα με­τά α­πό την per os ή εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­ση του φαρ­μά­κου (Wallace SL and Ertel NH, 1973).

Α­πο­κα­θι­στά την α­νε­πάρ­κεια των Τ-κα­τα­σταλ­τι­κών κυτ­τά­ρων και φυ­σι­ο­λο­γι­κο­ποι­εί τις πα­θο­λο­γι­κές σχέ­σεις των βο­η­θη­τι­κών κυτ­τά­ρων/κα­τα­σταλ­τι­κά, σε α­σθε­νείς με οι­κο­γε­νή με­σο­γεια­κό πυ­ρε­τό, σε δό­ση 1 mg/24ωρο (Schlesinger M et al, 1983). Α­να­στέλ­λει την κυτ­τα­ρι­κή δι­αί­ρε­ση στη με­τά­φα­ση πα­ρεμ­βαί­νον­τας στην μι­τω­τι­κή ά­τρα­κτο και τον μετασχηματισμό πηκτής γέλης, ο ο­ποί­ος α­να­στέλ­λε­ται και στα μη δι­αι­ρού­με­να κύτ­τα­ρα. Η δρά­ση αυ­τή έ­χει πα­ρα­τη­ρη­θεί σε ι­στι­κές καλ­λι­έρ­γει­ες και στα κύτ­τα­ρα α­σθε­νών θε­ρα­πευ­ό­με­νων με κολ­χι­κί­νη. Κατ΄ άλ­λους, έ­χει μι­κρή ση­μα­σί­α στις θε­ρα­πευ­τι­κές δό­σεις που χρη­σι­μο­ποι­ούν­ται στη θε­ρα­πεί­α της ο­ξεί­ας ου­ρι­κής αρ­θρί­τι­δας. Η αν­τι­μι­τω­τι­κή δρα­στη­ρι­ό­τη­τα της κολ­χι­κί­νης δεν σχε­τί­ζε­ται με την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά της στην ο­ξεί­α ου­ρι­κή αρ­θρί­τι­δα, δε­δο­μέ­νου ό­τι το τρι­με­θυ­λο­κολ­χι­κι­νι­κό ο­ξύ, έ­να α­νά­λο­γο της κολ­χι­κί­νης, έ­χει αν­τι­μι­τω­τι­κή δρά­ση μό­νο σε ε­ξαι­ρε­τι­κά με­γά­λες δό­σεις.

Οι αν­τι­μι­τω­τι­κές και αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δεις δρά­σεις της κολ­χι­κί­νης μπο­ρεί να ο­φεί­λον­ται σε κοι­νό μη­χα­νι­σμό δρά­σης, ο ο­ποί­ος πι­θα­νώς σχε­τί­ζε­ται με την δι­ά­λυ­ση των μι­κρο­σω­λη­να­ρί­ων των πο­λυ­μορ­φο­πυ­ρή­νων λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων α­πό την κολ­χι­κί­νη. Η αν­τι­μι­τω­τι­κή δρά­ση της κολ­χι­κί­νης μπο­ρεί να ευ­θύ­νε­ται για την το­ξι­κό­τη­τά της στους πολ­λα­πλα­σι­α­ζό­με­νους ι­στούς, ό­πως ο μυ­ε­λός των ο­στών, το δέρ­μα και οι τρί­χες.

Άλλες Δράσεις:

• Μει­ώ­νει την έκ­κρι­ση ιν­σου­λί­νης, θυ­ρο­ξί­νης, TSH, α­μυ­λά­σης και κα­τε­χο­λα­μι­νών (Wallace SL, 1974)
• Μει­ώ­νει την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση της ι­στα­μί­νης α­πό τα μα­στο­κύτ­τα­ρα (Wallace SL, 1974)
• Α­να­στέλ­λει την με­τα­φο­ρά του κολ­λα­γό­νου στον ε­ξω­κυτ­τά­ριο χώ­ρο (Wallace SL, 1974)
• Α­να­στέλ­λει τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των ι­νο­βλα­στών σε α­σθε­νείς με πρω­το­πα­θή χο­λι­κή κίρ­ρω­ση και μει­ώ­νει την πα­ρα­γω­γή IL-1 α­πό τα μο­νο­κύτ­τα­ρα (Kershenobich D et al, 1990)
• Συγ­κεν­τρώ­νε­ται στα κοκ­κι­ο­κύτ­τα­ρα σε με­γα­λύ­τε­ρες συγ­κεν­τρώ­σεις απ΄ό, τι στα λεμ­φο­μο­νο­πύ­ρη­να κύτ­τα­ρα, με­τά α­πό ε­πα­νει­λημ­μέ­νη χο­ρή­γη­σή της (Chappey ON et al, 1993). Π.χ. σε α­σθε­νείς με οι­κο­γε­νή με­σο­γεια­κό πυ­ρε­τό οι συγ­κεν­τρώ­σεις της στα κοκ­κι­ο­κύτ­τα­ρα προ­σεγ­γί­ζουν το 3πλάσιο των συγ­κεν­τρώ­σε­ων στα λεμ­φο­μο­νο­πύ­ρη­να. Οι αυ­ξη­μέ­νες συγ­κεν­τρώ­σεις της κολ­χι­κί­νης στα κοκ­κι­ο­κύτ­τα­ρα μπο­ρεί να ευ­θύ­νον­ται για την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά της στον οι­κο­γε­νή με­σο­γεια­κό πυ­ρε­τό.
• Έ­χει αν­τι-ι­νι­δι­κή δρά­ση στο ή­παρ α­ρου­ραί­ων θε­ρα­πευ­ό­με­νων με τε­τρα­χλω­ρι­ού­χο άν­θρα­κα (CCl4) και δι­α­τη­ρεί τα ε­πί­πε­δα των η­πα­τι­κών εν­ζύ­μων σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ό­ρια και την πε­ρι­ε­κτι­κό­τη­τα του ή­πα­τος σε γλυ­κο­γό­νο (Palmerini CA et al, 1996; Nava-Ocampo AA et al, 1997).
• Μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει α­να­στρέ­ψι­μο σύν­δρο­μο δυ­σα­πορ­ρό­φη­σης, δε­δο­μέ­νου ό­τι μει­ώ­νει την α­πορ­ρό­φη­ση της βι­τα­μί­νης Β12, του λί­πους, του να­τρί­ου, του κα­λί­ου, του α­ζώ­του, της ξυ­λό­ζης και άλ­λων ε­νερ­γά με­τα­φε­ρό­με­νων σακ­χά­ρων, το ο­ποί­ο ο­δη­γεί σε ε­λάτ­τω­ση των ε­πι­πέ­δων της χο­λη­στε­ρό­λης και της κα­ρο­τέ­νης στον ο­ρό. Οι δρά­σεις αυ­τές έ­χουν α­πο­δο­θεί σε με­τα­βο­λή της λει­τουρ­γι­κής ι­κα­νό­τη­τας του βλεν­νο­γό­νου του ει­λε­ού. Η κολ­χι­κί­νη μει­ώ­νει την γα­λα­κτι­κή δε­ϋ­δρο­γε­νά­ση και αυ­ξά­νει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα των λυ­σο­σω­μι­κών εν­ζύ­μων στον εν­τε­ρι­κό βλεν­νο­γό­νο.
• Προ­λα­βαί­νει την νε­φρο­το­ξι­κό­τη­τα της κυ­κλο­σπο­ρί­νης, πι­θα­νώς λό­γω μεί­ω­σης του α­ριθ­μού των α­πο­πτω­τι­κών κυτ­τά­ρων (Li C et al, 2002)
• Κα­τα­στέλ­λει νό­ση­μα πα­ρό­μοι­ο με νό­σο Peyronie, ε­άν χο­ρη­γη­θεί πρώ­ι­μα, στους α­ρου­ραί­ους (el-Sakka AI et al, 1999)
• Μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει α­να­στρέ­ψι­μη δυ­σα­πορ­ρό­φη­ση της βι­τα­μί­νης Β12, πι­θα­νώς μει­ώ­νον­τας τον α­ριθ­μό των υ­πο­δο­χέ­ων της βι­τα­μί­νης Β12 στον εν­τε­ρι­κό βλεν­νο­γό­νο, σε ιν­δό­χοι­ρους.

Φαρμακοκίνητικη

Η κολ­χι­κί­νη μπο­ρεί να χο­ρη­γη­θεί εί­τε per os, εί­τε εν­δο­φλέ­βια. Με­τά την per os χο­ρή­γη­σή της α­πορ­ρο­φά­ται σχε­τι­κά τα­χέ­ως, αλ­λά α­τε­λώς, α­πό τον γα­στρεν­τε­ρι­κό σω­λή­να. H α­κρι­βής πε­ρι­ο­χή της α­πορ­ρό­φη­σής της δεν εί­ναι γνω­στή, αλ­λά φαί­νε­ται ό­τι συν­τε­λεί­ται στον ει­λε­ό, δε­δο­μέ­νου ό­τι συ­χνά η πε­ρι­ο­χή αυ­τή του εν­τέ­ρου υ­πο­λει­τουρ­γεί σε πε­ρι­πτώ­σεις χρό­νιας υ­περ­δο­σο­λο­γί­ας με κολ­χι­κί­νη (Webb DI et al, 1968). Η βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα της κολ­χι­κί­νης κυ­μαί­νε­ται με­τα­ξύ 25-50% (Ferron GM et al, 1996).

Σε υ­γι­είς ε­θε­λον­τές, η κολ­χι­κί­νη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­φλέ­βια σε δό­ση 1 mg, φθά­νει σε μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις στο πλά­σμα 0.32+1.17 μg/100 ml (Wallace SL and Ertel NH, 1973). Πα­ρό­μοι­α, 1/2-2 ώ­ρες με­τά α­πό την ε­φά­παξ χο­ρή­γη­ση 1 mg per os, η μέ­ση μέ­γι­στη συγ­κέν­τρω­ση της κολ­χι­κί­νης στο πλά­σμα φθά­νει τα 0.32 μg/100 ml (Wallace SL and Ertel NH, 1973).

Σε α­σθε­νείς που έ­παιρ­ναν 1 mg κολ­χι­κί­νης η­με­ρη­σί­ως per os, οι συγ­κεν­τρώ­σεις του φαρ­μά­κου στον ο­ρό έ­φθα­σαν τα 0.03-0.24 μg/100 ml. Έ­νας α­σθε­νής με μι­κρή κλι­νι­κή αν­τα­πό­κρι­ση που έ­παιρ­νε 2 mg κολ­χι­κί­νης η­με­ρη­σί­ως δεν εί­χε α­νι­χνεύ­σι­μα ε­πί­πε­δα του φαρ­μά­κου στον ο­ρό, έν­δει­ξη ό­τι η έλ­λει­ψη αν­τα­πό­κρι­σης ο­φεί­λε­ται σε α­νε­παρ­κή α­πορ­ρό­φη­ση ή σε με­τα­βο­λή της δι­ά­θε­σης της κολ­χι­κί­νης (Halkin H et al, 1980). Σε α­σθε­νείς με πο­λυ­ο­ρο­γο­νί­τι­δα, οι συγ­κεν­τρώ­σεις της κολ­χι­κί­νης στο πλά­σμα φθά­νουν σε ε­πί­πε­δα 0.0-0.78 μg/100.

Με­τά την per os χο­ρή­γη­ση της κολ­χι­κί­νης, ο Tmax α­νέρ­χε­ται σε 1-3 ώ­ρες και τα δι­σκί­α α­πορ­ρο­φών­ται στον ί­διο βαθ­μό με τα ε­ναι­ώ­ρη­μα (Ben-Chetrit E et al, 1994; Achtert G et al, 1989). Έ­ξη ώ­ρες με­τά την λή­ψη της κολ­χι­κί­νης, πα­ρα­τη­ρεί­ται δεύ­τε­ρη κο­ρύ­φω­ση των ε­πι­πέ­δων της στο πλά­σμα, πι­θα­νώς σχε­τι­ζό­με­νη με δεύ­τε­ρο ση­μεί­ο α­πορ­ρό­φη­σης ή με τον εν­τε­ρο­η­πα­τι­κό κύ­κλο. Πάν­τως, ο Tmax και οι μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις της κολ­χι­κί­νης στο πλά­σμα δι­α­φέ­ρουν ση­μαν­τι­κά α­πό ά­το­μο σε ά­το­μο (Ferron GM et al, 1996). Οι δι­α­φο­ρές αυ­τές μπο­ρεί να ο­φεί­λον­ται στην ποι­κι­λο­μορ­φί­α του γα­στρεν­τε­ρι­κού βλεν­νο­γό­νου, στο pH που ε­πι­κρα­τεί στις πε­ρι­ο­χές της α­πορ­ρό­φη­σης ή στον βαθ­μό της α­πε­λευ­θέ­ρω­σης της κολ­χι­κί­νης α­πό συ­στα­τι­κά σύν­δε­σης στο έν­τε­ρο.

Με­τά την α­πορ­ρό­φη­σή της, η κολ­χι­κί­νη κα­τα­νέ­με­ται σε δι­ά­φο­ρους ι­στούς, κυ­ρί­ως τα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια του πε­ρι­φε­ρι­κού αί­μα­τος, τους νε­φρούς, το ή­παρ, τον σπλή­να και τον εν­τε­ρι­κό σω­λή­να, αλλ΄ό­χι την καρ­διά, τους σκε­λε­τι­κούς μυς ή τον εγ­κέ­φα­λο. Στους πον­τι­κούς, το 40% της χο­ρη­γού­με­νης δό­σης του φαρ­μά­κου συγ­κεν­τρώ­νε­ται στον σπλή­να.

Με­τά την εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­ση 2 mg κολ­χι­κί­νης, τα ε­πί­πε­δά της στο πλά­σμα μει­ώ­νον­ται τα­χέ­ως στη διά­ρκεια των πρώ­των 10’, α­κο­λου­θού­με­να α­πό λο­γα­ριθ­μι­κή πτώ­ση (Wallace SL et al, 1970). Η τα­χύ­τη­τα με την ο­ποί­α η κολ­χι­κί­νη α­πο­μα­κρύ­νε­ται α­πό το πλά­σμα και η συ­νε­χι­ζό­με­νη α­πέκ­κρι­σή της αρ­κε­τές η­μέ­ρες με­τά την λή­ψη της εί­ναι έν­δει­ξη ό­τι πα­γι­δεύ­ε­ται στους ι­στούς του σώ­μα­τος για με­γά­λο χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα.

Σε υ­γι­ή ά­το­μα, η κολ­χι­κί­νη, χο­ρη­γού­με­νη εν­δο­φλέ­βια σε δό­ση 3 mg, με­τά α­πό 10′ συγ­κεν­τρώ­νε­ται στα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια σε ε­πί­πε­δα 43 μg/100 ml, ό­που πα­ρα­μέ­νει σε ύ­ψος 18-23 μg/100 ml ε­πί 0.5-24 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­σή της. Τα μέ­σα ε­πί­πε­δα του φαρ­μά­κου στα πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια με­τά α­πό 72 ώ­ρες διατηρούνται σε 11 μg/ 100 ml, ε­νώ αυ­ξά­νον­ται ση­μαν­τι­κά με­τά α­πό 10 η­μέ­ρες.

Η κολ­χι­κί­νη, με­τά την per os χο­ρή­γη­σή της, έ­χει φαι­νό­με­νο όγ­κο κα­τα­νο­μής 4.25+2.90 L/kg, έν­δει­ξη ι­σχυ­ρής σύν­δε­σής της με τους ι­στούς (Ben-Chetrit E et al, 1994). Με τις πρω­τε­ΐ­νες του πλά­σμα­τος συν­δέ­ε­ται μό­νο κα­τά 50% (Trnavska Z et al, 1979). Η κολ­χι­κί­νη έ­χει α­νευ­ρε­θεί και στο αί­μα του ομ­φά­λιου λώ­ρου, έν­δει­ξη ό­τι δι­έρ­χε­ται τον πλα­κούν­τα και ει­σέρ­χε­ται στο έμ­βρυ­ο. Α­κό­μα, α­νι­χνεύ­ε­ται στο μη­τρι­κό γά­λα και πι­θα­νώς συν­δέ­ε­ται με τα λι­πα­ρά ο­ξέ­α και τα συ­στα­τι­κά των πρω­τε­ϊ­νών (Ben-Chetrit E et al, 1991).

Με­τά την εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­σή της, η κολ­χι­κί­νη α­πο­μα­κρύ­νε­ται τα­χέ­ως α­πό το αί­μα. Σε α­σθε­νείς με οι­κο­γε­νή με­σο­γεια­κό πυ­ρε­τό, ο μέ­σος t(1/2) α­πο­μά­κρυν­σης της κολ­χι­κί­νης α­πό τον ο­ρό α­νέρ­χε­ται σε 157′, συγ­κρι­τι­κά με 65΄σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα. Ο t(1/2) της κολ­χι­κί­νης στο πλά­σμα α­νέρ­χε­ται πε­ρί­που σε 20’, ε­νώ στα λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια, σε 60 ώ­ρες.

Η κολ­χι­κί­νη και οι με­τα­βο­λί­τες της α­πεκ­κρί­νον­ται κυ­ρί­ως με τα κό­πρα­να και, σε μι­κρό­τε­ρα πο­σά, α­πό τα ού­ρα. Με­τά α­πό την εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­ση της κολ­χι­κί­νης, 20% της δό­σης α­πεκ­κρί­νε­ται α­πό τα ού­ρα με­τά α­πό 2 ώ­ρες και 30%, με­τά α­πό 24 ώ­ρες (Murray SS et al, 1983). Μι­κρά πο­σά του φαρ­μά­κου α­νι­χνεύ­ον­ται στα ού­ρα με­τά α­πό 7 και 10 η­μέ­ρες.

Σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα, το 10-20% της κολ­χι­κί­νης α­πεκ­κρί­νε­ται α­ναλ­λοί­ω­το α­πό τα ού­ρα. Σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρή νε­φρι­κή νό­σο, η κολ­χι­κί­νη και οι με­τα­βο­λί­τες της δεν α­πο­βάλ­λον­ται α­πό τα ού­ρα ή α­πο­βάλ­λον­ται σε ε­λά­χι­στα πο­σά, ο­δη­γών­τας σε πα­ρά­τα­ση του t(1/2) της κολ­χι­κί­νης στο πλά­σμα.

Η κολ­χι­κί­νη α­πο­α­κε­τυ­λι­ώ­νε­ται και α­πο­με­θυ­λι­ώ­νε­ται με­ρι­κά στο ή­παρ και με­τα­βο­λί­ζε­ται βρα­δέ­ως σε άλ­λους ι­στούς (Leighton SA et al, 1990). Στο ή­παρ, υ­φί­στα­ται κυ­ρί­ως α­πο­με­θυ­λί­ω­ση α­πό το σύ­στη­μα του κυ­το­χρώ­μα­τος P450 και στη συ­νέ­χεια α­πεκ­κρί­νε­ται μέ­σω της χο­λής (Hunter AL and Klaasen CD, 1975).

Το 5-50% μιας εν­δο­φλέ­βιας δό­σης κολ­χι­κί­νης α­πο­μα­κρύ­νε­ται μέ­σω της χο­λής σε δι­ά­στη­μα 48 ω­ρών. Στα δι­ά­φο­ρα εί­δη των ζώ­ων, η κολ­χι­κί­νη α­νευ­ρί­σκε­ται στη χο­λή κυ­ρί­ως με την μορ­φή α­ναλ­λοί­ω­του φαρ­μά­κου και, σε μι­κρό­τε­ρο πο­σο­στό, με την μορ­φή δε­σμε­θυλ­κολ­χι­κί­νης, γλυ­κου­ρο­νί­διου της δε­σμε­θυλ­κολ­χι­κί­νης και α­προσ­δι­ό­ρι­στων με­τα­βο­λι­τών (Hunter AL and Klaasen CD, 1975). Η πα­ρου­σί­α με­γά­λων πο­σο­τή­των της μη­τρι­κής έ­νω­σης και των με­τα­βο­λι­τών της στη χο­λή και τις εν­τε­ρι­κές εκ­κρί­σεις εί­ναι έν­δει­ξη ό­τι η κολ­χι­κί­νη συμ­με­τέ­χει στον εν­τε­ρο­η­πα­τι­κό κύ­κλο (Levy M et al, 1991).

Πε­ρί­που 10% της κολ­χι­κί­νης με­τα­βο­λί­ζε­ται α­πό τα αν­θρώ­πι­να μι­κρο­σώ­μα­τα του ή­πα­τος σε 2- και 3-δε­σμε­θυλ­κολ­χι­κί­νη. Η πα­ρα­γω­γή των με­τα­βο­λι­τών αυ­τών με­τα­βι­βά­ζε­ται κυ­ρί­ως μέ­σω του ι­σό­τυ­που CYP 3A4. Ο ρό­λος των με­τα­βο­λι­τών της κολ­χι­κί­νης στις βι­ο­λο­γι­κές της δρά­σεις δεν εί­ναι γνω­στός. Μέ­σω του εν­τε­ρο­η­πα­τι­κού κύ­κλου το με­γα­λύ­τε­ρο μέ­ρος του α­πορ­ρο­φη­θέν­τος φαρ­μά­κου α­πεκ­κρί­νε­ται με την μορ­φή α­νε­νερ­γών με­τα­βο­λι­τών με τα κό­πρα­να.

Οι συγ­κεν­τρώ­σεις της κολ­χι­κί­νης και των με­τα­βο­λι­τών της στο πλά­σμα μει­ώ­νον­ται 1-2 ώ­ρες με­τά την α­πορ­ρό­φη­σή της και με­τά αυ­ξά­νον­ται, πι­θα­νώς σαν α­πο­τέ­λε­σμα ε­πα­ναρ­ρό­φη­σης του α­ναλ­λοί­ω­του φαρ­μά­κου. Η α­να­κύ­κλω­ση του φαρ­μά­κου πι­θα­νώς ευ­θύ­νε­ται για τις εν­τε­ρι­κές εκ­δη­λώ­σεις της δη­λη­τη­ρί­α­σης α­πό την κολ­χι­κί­νη. Ενδέχεται να αποτελέσει φάρμακο για τον κορωνοϊό.