Η Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ ιδρύθηκε το 1878, από εργάτες της εταιρίας σιδηροδρόμων του Λάνκασαϊρ και του Γιόρκσαϊρ, Carriage and Wagon Works, οι οποίοι πήραν άδεια από τους εργοδότες τους να δημιουργήσουν μια ποδοσφαιρική ομάδα. Το αρχικό όνομα της ομάδας ήταν Νιούτον Χιθ ΛκΓΡ (Newton Heath L&YR, το L&YR προέρχεται από το Lancashire & Yorkshire Railway). Η έδρα της πρώτης αυτής ομάδας ήταν το γήπεδο Νορθ Ρόαντ του Νιούτον Χιθ.
Τους πρώτους αγώνες, τους έδωσε κυρίως με ομάδες εργατών σιδηροδρομικών εταιρειών, ανάμεσά τους και με ομάδες εργατών της δικής τους εταιρείας. Το 1884, αποφάσισαν να πάρουν μέρος στο κύπελλο Λανκασάιρ, αλλά αποκλείστηκαν από τον πρώτο γύρο. Α, ενώ αργότερα πήραν μέρος στο μικρότερο κύπελλο Μάντσεστερ και περιχώρων, πετυχαίνοντας καλύτερα αποτελέσματα και φτάνοντας αρκετές φορές στον τελικό της διοργάνωσης. Δεν το κατέκτησαν όμως ποτέ.
Την περίοδο 1886-87 έλαβε για πρώτη φορά μέρος στο Κύπελλο Αγγλίας. Αποκλείστηκε όμως στον πρώτο γύρο από την Φλίτγουντ Ρέιντζερς, όταν οι παίκτες αρνήθηκαν να αγωνιστούν στην παράταση. Ο κανονικός αγώνας είχε λήξει 2-2. Ύστερα από αυτό το γεγονός η ομάδα αποφάσισε να μην συμμετάσχει ξανά στον θεσμό, μέχρι το 1889.Το 1888, σύστησε ένα πρωτάθλημα μαζί με άλλες ομάδες, με το όνομα The Combination. Η πρώτη αυτή περίοδος λειτουργίας αυτής της διοργάνωσης είχε μικρό χρόνο ζωής, καθώς την επόμενη χρονιά διαλύθηκε λόγω οικονομικών δυσκολιών.
Αν και δεν ήταν ακόμα αρκετά ισχυροί για να συμμετέχουν στο Πρωτάθλημα Αγγλίας, το 1889 ήταν ανάμεσα στους ιδρυτές της Φούτμπολ Άλιανς, πρωτάθλημα στο οποίο τερμάτισαν 8οι την πρώτη χρονιά. Την επόμενη χρονιά αφαίρεσαν το L&YR από το όνομά τους. Το 1892, τερμάτισαν 2οι πίσω από την Νότιγχαμ Φόρεστ, ενώ την ίδια χρονιά το Πρωτάθλημα Αγγλίας επεκτάθηκε με την συγχώνευση της Alliance, δημιουργώντας μια δεύτερη κατηγορία. Η Νιούτον Χιθ και η Νότιγχαμ Φόρεστ έλαβαν αυτόματα την πρόκριση στη πρώτη κατηγορία. Την πρώτη της χρονιά στην πρώτη κατηγορία τερμάτισε τελευταία, και χρειάστηκε να νικήσει την πρωταθλήτρια της δεύτερης κατηγορίας Σμολ Χιθ για να παραμείνει στο πρωτάθλημα. Το 1893 μετακόμισε στο γήπεδο της Bank Street. Το 1894 ήταν ξανά άλλη μια κακή χρονιά για την Νιούτον Χιθ, η οποία όμως αυτή τη φορά έχασε στον αγώνα των play-off με αντίπαλο την Λίβερπουλ και έγινε η πρώτη ομάδα της Πρώτης Κατηγορίας που υποβιβαζόταν στη Δεύτερη.
Η ομάδα τα επόμενα χρόνια αντιμετώπιζε πολλά οικονομικά προβλήματα, φτάνοντας μέχρι την χρεοκοπία. Την περίοδο εκείνη εμφανίστηκε ο Τζον Χένρυ Ντέιβις που σε συνεννόηση με τον αρχηγό της ομάδας Χάρρυ Στάφορντ κινητοποίησαν μια μερίδα επιχειρηματίες που βοήθησαν να σωθεί η ομάδα. Ο Ντέιβις έγινε πρόεδρος της ομάδας και στις 28 Απριλίου 1902, η ομάδα άλλαξε το όνομά της σε Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ Φούτμπολ Κλαμπ (Manchester United Football Club), καθώς και τα χρώματα της ομάδας σε κόκκινο και άσπρο.
Η είσοδος των νέων επενδυτών έδωσε ώθηση στην ομάδα η οποία άρχισε να σημειώνει αξιόλογες πορείες στη δεύτερη κατηγορία, αλλά και στο κύπελλο Αγγλίας. Το 1906, με προπονητή τον Έρνεστ Μανγκάλ κέρδισε την άνοδο στη πρώτη κατηγορία, ενώ σιγά-σιγά άρχισε να δημιουργείται μια ομάδα με αξιόλογους παίκτες όπως ο Μπίλι Μέρεντιθ, ο Χέρμπερτ Μπέργκες, ο Άλεκ Τέρνμπακ και ο Τζίμι Μπάνιστερ. Το 1908 η Μάντσεστερ κατέκτησε το πρώτο της πρωτάθλημα, αλλά και το νέο θεσμό, το Charity Shield. Την επόμενη χρονιά κατέκτησαν και το πρώτο τους κύπελλο Αγγλίας νικώντας στον τελικό την Μπρίστολ Σίτι με 1-0.
Το 1910, η ομάδα μετακόμισε στο νέο της γήπεδο, το Ολντ Τράφορντ. Το πρώτο της παιχνίδι εκεί, ήταν με αντίπαλο τη Λίβερπουλ, στις 19 Φεβρουαρίου 1910, με την ομάδα του Μάντσεστερ να χάνει με 4-3. Την ίδια περίοδο, η Ποδοσφαιρική Λίγκα, που δεν αναγνώριζε την Ένωση των Επαγγελματιών Ποδοσφαιριστών, αποφάσισε να μην πληρώνει οποιοδήποτε ποδοσφαιριστή δήλωνε μέλος της Ένωσης. Οι ποδοσφαιριστές της Μάντσεστερ αρνήθηκαν να αποκηρύξουν την ιδιότητά τους ως μέλη της Λίγκας (οι παίκτες της απεικονίζονται σε μια φωτογραφία της περιόδου που έγινε γνωστή με το όνομα Outcasts FC), αλλά τελικά η Λίγκα υποχώρησε από τη θέση της λίγο πριν από την έναρξη του πρωταθλήματος.
Μετά το πρωτάθλημα του 1911 και την κατάκτηση του Charity Shield την ίδια χρονιά ο Μανγκάλ αποχώρησε από την ομάδα. Η αποχώρησή του λειτούργησε αρνητικά για τον σύλλογο, που κατάφερε με δυσκολία να γλυτώσει τον υποβιβασμό το 1915. Την ίδια χρονιά ξέσπασε και ένα από τα πρώτα σκάνδαλα του Αγγλικού ποδοσφαίρου, με τρεις παίκτες της ομάδας να κατηγορούνται για το στήσιμο του αγώνα με την Λίβερπουλ. Μετά την διακοπή του πρωταθλήματος κατά τη διάρκεια του πρώτου παγκοσμίου πολέμου, η ομάδα επισκιάστηκε από την επαναδημιουργία της Μάντσεστερ Σίτι, που είχε για προπονητή της τον Μανγκάλ. Το 1922, ύστερα από μια κακή χρονιά, η ομάδα υποβιβάστηκε στη δεύτερη κατηγορία, και έμεινε εκεί μέχρι το 1925, όταν με τον Τζον Τσάπμαν κατάφερε να τερματίσει 2η και να επιστρέψει στη πρώτη κατηγορία. Ο θάνατος όμως του προέδρου της Ντέιβις το 1927, αλλά και η τιμωρία του Τσάπμαν από την FA που του απαγόρευσε να επιστρέψει στο ποδόσφαιρο, οδήγησαν την ομάδα σε απογοητευτικές χρονιές, μέχρι τον υποβιβασμό της εκ νέου το 1931. Ταυτόχρονα, τα οικονομικά προβλήματα έκαναν για άλλη μια φορά την εμφάνισή τους. Ύστερα από διάφορες περιπέτειες, οπού η ομάδα δεν μπορούσε να αποκτήσει ούτε προπονητή, τελικά αποκτήθηκε για την θέση ο Σκοτ Ντάνκαν.
Αν και οι πρώτες χρονιές του Ντάνκαν δεν ήταν επιτυχημένες, με την ομάδα να τερματίζει στην προτελευταία θέση της δεύτερης κατηγορίας το 1934 και να γλιτώνει την τελευταία στιγμή τον υποβιβασμό, η συνεχεία ήταν καλύτερη, κατακτώντας το πρωτάθλημα της δεύτερης κατηγορίας το 1936. Όμως, την επόμενη χρονιά υποβιβάστηκαν ξανά στη δεύτερη κατηγορία, για να επιστρέψουν στην πρώτη το 1938, όπου θα παραμείνουν για 36 χρόνια
Κατά τη διάρκεια του δεύτερου παγκοσμίου πολέμου, πολλοί παίκτες της πήραν μέρος σε αυτόν, αλλά η ομάδα συνέχιζε να αγωνίζεται σε μικρά τουρνουά. Στις 11 Μαρτίου 1941, κατά τη διάρκεια αεροπορικής επιδρομής των Γερμανών, το Ολντ Τράφορντ βομβαρδίστηκε. Μέχρι την επιδιόρθωσή του, το 1949, η ομάδα της Γιουνάιτεντ μοιραζόταν την ίδια έδρα με την Μάντσεστερ Σίτι (Maine Road).
Το 1945, προπονητής της ομάδας έγινε ο Ματ Μπάσμπι. Ο Μπάσμπι είχε μια ασυνήθιστη προσέγγιση για την εργασία του, επιμένοντας ότι πρέπει να του επιτραπεί να έχει τη δική του ομάδα, επιλέγοντας αυτός τους παίκτες και έχοντας τον σχεδιασμό της προπόνησης της ομάδας ο ίδιος. Είχε ήδη χάσει την δουλειά του ως βοηθός προπονητής στον προηγούμενο σύλλογό του, την Λίβερπουλ, επειδή ο σύλλογος υπολόγιζε για τα καθήκοντα αυτά τους διευθυντές της ομάδας, αλλά η Γιουνάιτεντ αποφασίσει να δώσει μια ευκαιρία στις καινοτόμες ιδέες του Μπάσμπι. Η πρώτη μετεγγραφή του δεν ήταν ένας παίκτης, αλλά ένας νέος βοηθός προπονητή με το όνομα Τζίμι Μέρφι. Το ρίσκο που είχε λάβει ο σύλλογος με το διορισμό του Μπάσμπι έβγαλε άμεσα αποτελέσματα, με την ομάδα να τερματίζει δεύτερη στο πρωτάθλημα το 1947, το 1948 και το 1949 και να κερδίζει το Κύπελλο Αγγλίας το 1948, χάρη εν μέρει στους Σταν Πιρσον, Τζακ Ρόουλι και Τσάρλι Μίτεν, καθώς και τον κεντρικό χαφ, Άλενμπαϊ Τσίλτον.
Αν και ο Μίτεν έφυγε στην Κολομβία σε αναζήτηση καλύτερου μισθού, οι υπόλοιποι παίκτες κατάφεραν να κατακτήσουν τον τίτλό της Α’ Κατηγορίας το 1952. Ο Μπάσμπι γνώριζε, ωστόσο, ότι στις ποδοσφαιρικές ομάδες απαιτείται κάτι περισσότερο από την εμπειρία, και έτσι υιοθέτησε μια πολιτική φέρνοντας παίκτες από την εφηβική ομάδα όποτε είναι δυνατόν.[8] Αρχικά, νέοι παίκτες, όπως οι Ρότζερ Μπάιρν, Μπιλ Φουλκς, Μαρκ Τζόουνς και Ντένις Βάιολετ, χρειάστηκαν χρόνο για να πάρουν μια θέση στην ομάδα, με την Γιουνάιτεντ να τερματίζει στην όγδοη θέση το 1953, αλλά κατάφερε και κέρδισε το πρωτάθλημα και πάλι το 1956 με ένα μέσο όρο ηλικίας μόλις 22 ετών, σκοράροντας 103 γκολ στη διάρκεια του πρωταθλήματος. Η πολιτική με τους νέους παίκτες, που είχε αρχίσει με τον Μπάσμπι, έχει πλέον γίνει το σήμα κατατεθέν της Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ στις πιο επιτυχημένες περιόδους της ιστορία της (τα μέσα της δεκαετίας του 1950, τα μέσα προς τέλη της δεκαετίας του 1960 και του 1990). Οι παίκτες αυτοί αποκαλούνταν εφεξής με το όνομα «οι Μπέμπηδες του Μπάσμπι». Ανάμεσά τους ξεχώριζε ο Ντάνκαν Έντουαρντς, από το Dudle της περιφέρειας West Midlands, ο οποίος έκανε την πρώτη εμφάνισή του στην ομάδα σε ηλικία μόλις 16 ετών το 1953. Την επόμενη περίοδο, 1956-57, κέρδισαν το πρωτάθλημα ξανά και έφτασαν στο τελικό του Κυπέλλου, χάνοντας από την Άστον Βίλα. Επίσης, έγινε η πρώτη αγγλική ομάδα που αγωνίστηκε στο Κύπελλο Πρωταθλητριών, κατ’ εντολή της FA, η οποία είχε αρνηθεί στην Τσέλσι την ίδια ευκαιρία την προηγούμενη περίοδο, και έφθασε ως τον ημιτελικό, όπου αποκλείστηκε από την Ρεάλ Μαδρίτης. Καθ’ οδόν προς τον ημιτελικό, κατάφερε να πετύχει μια νίκη που εξακολουθεί να στέκεται ως η μεγαλύτερη νίκη της σε όλες τις διοργανώσεις, όταν νίκησε την πρωταθλήτρια Βελγίου ΡΣΚ Άντερλεχτ με 10-0 στο Maine Road.
Την επόμενη περίοδο, μια τραγωδία έπληξε τον σύλλογο, όταν το αεροπλάνο που μετέφερε την ομάδα από έναν ευρωπαϊκό αγώνα του Κυπέλλου Πρωταθλητριών συνετρίβη κατά την απογείωση του, ύστερα από μια στάση για ανεφοδιασμό στο Μόναχο της Γερμανίας. Η αεροπορική τραγωδία του Μονάχου της 6 Φεβρουαρίου του 1958 στοίχισε τη ζωή σε οκτώ παίκτες – Τζεφ Μπεντ , Ρότζερ Μπάιρν, Εντι Κόλμαν , Ντάνκαν Έντουαρντς (αρχικά έπεσε σε κώμα και ύστερα από 15 ημέρες νοσηλείας υπέκυψε στα τραύματά του, στις 21 Φεβρουαρίου 1958), Μαρκ Τζόουνς, Ντέιβιντ Πεγκ, Τόμυ Τέιλορ και Λίαμ «Μπίλι» Γουίλαν – και άλλους δεκαπέντε επιβάτες, συμπεριλαμβανομένου του προσωπικού της ομάδας Γουόλτερ Κρίκμερ, Μπερτ Γουόλεϊ και Τομ Κούρι. Είχαν ήδη γίνει δύο φορές απόπειρες για απογείωση πριν τη μοιραία τρίτη, κατά την οποία ο υγρός διάδρομος απογείωσης επιβράδυνε το αεροπλάνο.
Η ανεπαρκής ταχύτητα για απογείωση οδήγησε στη σύγκρουσή του, μέσα από ένα φράχτη, σε ένα ακατοίκητο σπίτι. Ο τερματοφύλακας Χάρρυ Γκρεγκ, κατάφερε να διατηρήσει τη συνείδηση του μετά τη συντριβή, και μέσα στον φόβο του για μια ενδεχόμενη έκρηξη, άρπαξε δύο συμπαίκτες του, τον Μπόμπι Τσάρλτον – ο οποίος είχε κάνει το ντεμπούτο του λιγότερο από 18 μήνες νωρίτερα – και τον Ντένις Βάιολετ και τους έσυρε έξω, στην ασφάλεια. Επτά παίκτες έχασαν τη ζωή τους την ίδια στιγμή, ενώ ο Ντάνκαν Έντουαρντς πέθανε δεκαπέντε μέρες αργότερα στο νοσοκομείο. Ο δεξιός ακραίος Τζόνι Μπέρρυ επέζησε επίσης από το ατύχημα, αλλά η βλάβη που υπέστη έφερε την καριέρα του σε ένα πρόωρο τέλος. Στον Μπάσμπι δεν δόθηκε μεγάλη ελπίδα επιβίωσης από τους γιατρούς του Μονάχου, αλλά ανένηψε εκ θαύματος και τελικά βγήκε από το νοσοκομείο, έχοντας περάσει πάνω από δύο μήνες εκεί.
Υπήρχαν φήμες ότι ο σύλλογος θα αποσυρόταν από όλους τους αγώνες, αλλά με τον Τζίμι Μέρφι να αναλαμβάνει ως προπονητής, ενώ ο Μπάσμπι ανάρρωνε από τους τραυματισμούς του, ο σύλλογος συνέχισε να παίζει με μια πρόχειρη ομάδα. Παρά το ατύχημα, έφτασαν στο τελικό του Κυπέλλου, όπου έχασαν από την Μπόλτον. Στο τέλος της σεζόν, η UEFA προσέφερε στη FA την ευκαιρία να συμπεριλάβει τόσο την Γιουνάιτεντ όσο και τους ενδεχόμενους πρωταθλητές, Γούλβερχαμπτον Γουόντερερς, στο Κύπελλο Πρωταθλητριών του 1959, ως φόρο τιμής στα θύματα, αλλά η FA αρνήθηκε. Η Γιουνάιτεντ κατάφερε να ανταγωνιστεί την Γουλβς την επόμενη περίοδο, τερματίζοντας στην δεύτερη θέση.
Ο Μπάσμπι επαναδημιούργησε την ομάδα στις αρχές της δεκαετίας του 1960, υπογράφοντας παίκτες όπως ο Ντένις Λόου και o Πατ Κρεραντ, ενώ όλο αυτό το διάστημα γαλούχησε μια νέα γενιά από νεαρούς παίκτες. Ο πιο διάσημος παίκτης αυτής της νέας γενιάς ήταν ένας νεαρός αθλητής από το Μπέλφαστ, ο Τζορτζ Μπεστ.[ Ο Μπεστ είχε σπάνια αθλητικά προσόντα, αλλά το πιο σημαντικό του στοιχείο ήταν ο έλεγχος της μπάλας. Η ταχύτητά του, επέτρεπε στον Μπεστ να περνά μέσα από σχεδόν οποιοδήποτε κενό στην άμυνα της αντίπαλης ομάδας, χωρίς να έχει σημασία πόσο μικρό ήταν αυτό. Η ομάδα κέρδισε το Κύπελλο Αγγλίας το 1963, αν και τερμάτισε στη 19η θέση στην Πρώτη Κατηγορία. Ο θρίαμβος αυτός φάνηκε να αναζωογονεί τους παίκτες, και βοήθησε τον σύλλογο να τερματίσει στην δεύτερη θέση το 1964, και στη συνέχεια να κατακτήσει το πρωτάθλημα το 1965 και το 1967. Το 1968 κέρδισε το πρώτο της Ευρωπαϊκό της τρόπαιο, νικώντας την Μπενφίκα του Εουσέμπιο με 4-1 στον τελικό του Κύπελλο Πρωταθλητριών, κάνοντάς την έτσι την πρώτη αγγλική ομάδα που κερδίζει στη διοργάνωση. Εκείνη η ομάδα της Γιουνάιτεντ είχε στις τάξεις της τρεις ποδοσφαιριστές που κατέκτησαν τον τίτλο του καλύτερου παίκτη της χρονιάς στην Ευρώπη: τον Μπόμπι Τσάρλτον, τον Ντένις Λόου και τον Τζορτζ Μπεστ. Ο Ματ Μπάσμπι παραιτήθηκε από προπονητής της το 1969 και αντικαταστήθηκε από τον Γουίλφ ΜακΓκίνες.
Ο Γουίλφ ΜακΓκίνες, πρώην ποδοσφαιριστής της Γιουνάιτεντ και προπονητής της αναπληρωματικής της ομάδας, προήχθη στη θέση του Ματ Μπάσμπι. Η ομάδα χρειαζόταν ανανέωση, αλλά ο ΜακΓκίνες δεν μπόρεσε να τη προσφέρει, με αποτέλεσμα να απολυθεί τον Δεκέμβριο του 1970. (Αργότερα εργάστηκε στην Ελλάδα, σε Άρη και Παναχαϊκή). Ο Μπάσμπι επέστρεψε από τη θέση του προπονητή, προσωρινά, μέχρι το διορισμό του Φρανκ Ο’Φάρελ το 1971, που και πάλι δεν μπόρεσε να κάνει την ομάδα να ξεχωρίσει. Επιπλέον, ο Μπεστ είχε γίνει ένα πρόβλημα, καθώς έπεφτε σε διάφορα πειθαρχικά παραπτώματα. Η συμπεριφορά του ήταν ασταθής, δηλώνοντας πως θα αποσυρόταν από το ποδόσφαιρο, για να επιστρέφει λίγες μέρες αργότερα.
Τον Δεκέμβριο του 1972, ο Ο’Φάρελ απολύθηκε, και τη θέση του ανέλαβε ο Τόμμι Ντόχερτι, που άρχισε αμέσως την ανοικοδόμηση της ομάδας, με μια σειρά από μεταγραφές. Ο Λόου υπέγραψε ως ελεύθερος στην Μάντσεστερ Σίτι, ενώ ο Μπεστ συνέχιζε την περίεργη συμπεριφορά του. Η περίοδος 1973-74 ήταν για άλλη μια φορά αποτυχημένη, με την ομάδα να παλεύει για να γλιτώσει τον υποβιβασμό. Στους δύο τελευταίους αγώνες έχασε από την Μπέρμιγχαμ Σίτι και την Μάντσεστερ Σίτι, και υποβιβάστηκε για πρώτη φορά από το 1937. Παρά τον υποβιβασμό, το Ολντ Τράφορντ συνέχιζε να είναι γεμάτο, ενώ η ομάδα κατάφερε να κερδίσει τη Β’ Κατηγορία και την επιστροφή στην Πρώτη. Η νέα σεζόν (1975-76) ξεκίνησε ικανοποιητικά και υπήρχαν πολλές ελπίδες για καλή πορεία. Τελικά τερμάτισε τρίτη, ενώ έφτασε και στον τελικό του FA Cup, όπου έχασε από τη Σαουθάμπτον.
Όμως, ένα ερωτικό σκάνδαλο μέσα στην ομάδα, μεταξύ του προπονητή και της συζύγου του φυσικοθεραπευτή Λόρι Μπράουν, ανάγκασε την διοίκηση να απολύσει τον Ντόχερτι. Καθώς αυτός δεν ήταν ένας νόμιμος λόγος για μια απόλυση, το διοικητικό συμβούλιο κατηγόρησε τον Ντόχερτι για κατάχρηση της θέσης του, προκειμένου να προμηθευτεί εισιτήρια για δύο πρωταθλήματα, και να τα πωλεί για κέρδος. Αν και ήταν γνωστά τα πραγματικά γεγονότα, ο Ντόχερτι αρνήθηκε να μηνύσει τον σύλλογο. Ήταν όμως αρκετά δημοφιλής, κάτι που επηρέαζε και τον νέο προπονητή Ντέιβ Σέξτον, από τον οποίο απαιτούνταν αρκετά πράγματα. Κατέκτησαν το Κύπελλο Αγγλίας, αποκτώντας τη δυνατότητα να συμμετέχουν στο Κύπελλο Κυπελλούχων, αλλά αποκλείστηκαν από τη Σαιντ-Ετιέν. Για άλλη μια φορά έφτασαν στο Κύπελλο Αγγλίας μέχρι το τελικό το 1979, αλλά έχασαν από την Άρσεναλ.
Το 1979-80 είδε τον σύλλογο να τερματίζει δεύτερος πίσω από τη Λίβερπουλ. Κατά τη διάρκεια της σεζόν, οι οπαδοί κατηγορήθηκαν για επεισόδια στο Ayresome Park, που προκάλεσαν το θάνατο δύο οπαδών της Μίντλεσμπρο. Διαμάχη ξέσπασε, επίσης, για τους ισχυρισμούς ότι η ομάδα είχε κάνει παράνομες πληρωμές προς τους νέους παίκτες. Μια αγωνιστική κρίση κατά την έναρξη της περιόδου 1980-81 προκάλεσε μια πτώση στη μέση του πίνακα και έναν πρόωρο αποκλεισμό από το FA Cup. Ο Σέξτον προσπάθησε με ακριβές μεταγραφές να αλλάξει το κλίμα, αλλά τελικά αποδείχθηκαν αποτυχημένες κινήσεις. Τελικά απολύθηκε στο τέλος της περιόδου 1980-81.
Η Γιουνάιτεντ αντικατέστησε τον Σέξτον με τον Ρον Άτκινσον. Μια από τις πρώτες του κινήσεις ήταν να υπογράψει τον παίκτη της Γουέστ Μπρόμιτς Άλμπιον, Μπράιαν Ρόμπσον, με μεταγραφή ρεκόρ για την εποχή, ενώ διάφοροι άλλοι νέοι παίκτες αποκτήθηκαν την ίδια εποχή. Μέσα σε δύο χρονιές κέρδισε δύο φορές το Κύπελλο Αγγλίας (1983 και 1985), ενώ την περίοδο 1985-86, αν και φαβορί να κερδίσει το πρωτάθλημα ύστερα από ένα εκπληκτικό ξεκίνημα, τερμάτισε στη τέταρτη θέση. Την επόμενη περίοδο η αγωνιστική εικόνα της ομάδας χειροτέρεψε, και ο υποβιβασμός φαινόταν πιθανός. Τον Νοέμβριο του 1986 ο Άτκινσον απολύθηκε.
Μία μέρα ύστερα από την απόλυση του Άτκινσον, η Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ απέκτησε τον Άλεξ Φέργκιουσον (6 Νοεμβρίου), τότε προπονητή της Αμπερντίν.[18] Αν και στον πρώτο του αγώνα κόντρα στην Όξφορντ Γιουνάιτεντ έχασε με 2-0 , κατάφερε να τερματίσει στην 11η θέση, γλιτώνοντας τον υποβιβασμό. Την επόμενη χρονιά κατάφερε να τερματίσει στη δεύτερη θέση (με τον Μπράιαν ΜακΚλέρ να γίνεται ο πρώτος παίκτης της ομάδας από την εποχή του Μπεστ που σημειώνει 20 τέρματα), αλλά επέστρεψε στη μετριότητα το 1989 τερματίζοντας 11η.
Η πρώτη μεγάλη επιτυχία για τον Φέργκιουσον ήρθε το 1990 με την κατάκτηση του Κυπέλλου Αγγλίας κόντρα στην Κρίσταλ Πάλας. Την επόμενη χρονιά έφτασε μέχρι τον τελικό του League Cup αλλά έχασε από την Σέφιλντ Γουένσντεϊ, με προπονητή τον Άτκινσον. Όμως η χρονιά ήταν επιτυχημένη, καθώς η ομάδα κατέκτησε το Κύπελλο Κυπελλούχων, νικώντας την Μπαρτσελόνα στον τελικό του Ρότερνταμ με 2-1. Αυτό τους έδωσε και την δυνατότητα να παίξουν στο Ευρωπαϊκό Σούπερ Καπ της επόμενης χρονιάς, όπου νίκησαν τον κάτοχο του Κυπέλλου Πρωταθλητριών Ερυθρό Αστέρα με 1-0 στο Ολντ Τράφορντ. Αν και έπρεπε να διεξαχθούν δύο αγώνες, η UEFA αποφάσισε να μην διεξαχθεί ο αγώνας στην Γιουγκοσλαβία, λόγω της κατάστασης στη χώρα.
Την ίδια περίοδο, ο πρόεδρος τη ομάδας Μάρτιν Έντουαρντς προσπαθούσε να κάνει μια συμφωνία με τον μεγιστάνα Michael Knighton. Ο Νίγκτον έκανε μια προσφορά 20 εκατομμυρίων λιρών , με την υπόσχεση να επενδύσει μεταξύ άλλων 10 εκατ. λίρες για το γήπεδο της ομάδας. Το ποσό των 20 εκ. λιρών ήταν ρεκόρ για την εποχή. Η συμφωνία δεν προχώρησε,[19] αλλά στον ίδιο δόθηκε μια θέση στο διοικητικό συμβούλιο, ενώ ύστερα από την Έκθεση Τέιλορ (σχετικά με τα γεγονότα στο Χίλσμπορο, όπου σκοτώθηκαν οπαδοί της Λίβερπουλ και οδήγησε στην λήψη διαφόρων μέτρων στο Αγγλικό ποδόσφαιρο, σχετικά με τον χουλιγκανισμό και την ασφάλεια των αγώνων), το 1991, βοήθησε τον σύλλογο να εισαχθεί στο χρηματιστήριο του Λονδίνου, με αποτίμηση ύψους 47 εκατ. λιρών.
Το 1991 αποκτήθηκε από την ομάδα ο Πίτερ Σμάιχελ, βοηθώντας την ομάδα να τερματίσει δεύτερη πίσω από την Λιντς Γιουνάιτεντ. Τον Νοέμβριο του 1992, οι δύο ομάδες συμφώνησαν για την μεταγραφή του Ερίκ Καντονά από την Λιντς στη Μάντσεστερ έναντι 1,2 εκατ. λιρών. Ο Γάλλος επιθετικός αποτέλεσε μια σπουδαία μεταγραφή για την Μάντσεστερ, η οποία κατάφερε να κερδίσει το πρώτο της πρωτάθλημα μετά το 1967, στο τέλος της περιόδου. Το 1993 υπογράφει με την ομάδα ο Ρόι Κιν, ενώ η Γιουνάιτεντ κατάφερε για άλλη μια χρονιά να κατακτήσει τον τίτλο της πρωταθλήτριας Αγγλίας, αλλά και το κύπελλο Αγγλίας, κάνοντας το πρώτο της Νταμπλ από το 1957. Το πανηγυρικό κλίμα, πάντως , χάλασε ο θάνατος του Ματ Μπάσμπι στις 20 Ιανουαρίου του 1994.
Την περίοδο 1994-95 δεν κατάφερε να κατακτήσει κάποιο τίτλο, ενώ αποκτήθηκε ο Άντι Κόουλ από την Νιούκασλ Γιουνάιτεντ. Ένα παιχνίδι μετά το ντεμπούτο του Κόουλ, ο Καντονά επιτέθηκε στον οπαδό της Κρίσταλ Πάλας, Μάθιου Σίμονς, αποφέροντάς του αποκλεισμό οκτώ μηνών από τα γήπεδα. Ο αποκλεισμός του θεωρείται από κάποιους ως ένα μέρος του λόγου της αποτυχίας τη ομάδας να κατακτήσει τον τίτλο, ενώ η αποτυχία αυτή οδήγησε σε μια αναδιάταξη της ομάδας, με την αντικατάσταση με παίκτες από την ομάδα νέων. Έτσι στον σύλλογο μεταξύ άλλων ήρθαν οι Ντέιβιντ Μπέκαμ, Φιλ και Γκάρι Νέβιλ καθώς και ο Πολ Σκόουλς. Αν και η έναρξη της περιόδου του 1995-96 δεν ήταν καλή, κατάφεραν, μετά από την επιστροφή και του Καντονά τον Οκτώβριο του 1995 να κατακτήσουν για δεύτερη φορά το Νταμπλ, κάνοντάς την την πρώτη ομάδα που κατακτούσε το Νταμπλ δύο φορές, κατόρθωμα που θα αποκαλούταν στο μέλλον ως «Διπλό Νταμπλ» (Double Double).
Μετά τη φυγή του Στιβ Μπρους, το 1996, ο Καντονά έγινε αρχηγός της ομάδας, οδηγώντας την στο 4ο πρωτάθλημα σε 5 χρόνια, αλλά στο τέλος της περιόδου αποφάσισε να τερματίσει την καριέρα του, σε ηλικία 30 ετών. Αποκτήθηκε σαν αντικαταστάτης του ο Τέντι Σέριγχαμ, αλλά τερμάτισαν δεύτεροι πίσω από την Άρσεναλ στο τέλος της περιόδου 1997-98.
Η περίοδος 1998-99 ήταν μια από τις πιο επιτυχημένες στην ιστορία της ομάδας καθώς κατάφερε να κατακτήσει την Πρέμιερ Λιγκ, το Κύπελλο Αγγλίας αλλά και το Τσάμιονς Λιγκ εκείνης της περιόδου. Ο τελικός της Βαρκελώνης κόντρα στην Μπάγερν Μονάχου, είναι ένα από τα πιο συγκλονιστικά σε εξέλιξη παιχνίδια της ιστορίας του θεσμού, καθώς κατάφερε να ανατρέψει το εις βάρος της 1-0 στις καθυστερήσεις του αγώνα, νικώντας τελικά με 2-1. Η Μάντσεστερ κατάφερε να γίνει η πρώτη Αγγλική ομάδα που κατέκτησε το Τρεμπλ, ενώ ο Φέργκιουσον απέκτησε τον τίτλο του Σερ για τις υπηρεσίες του στο ποδόσφαιρο. Την ίδια χρονιά κατέκτησε και το Τογιότα Καπ, νικώντας την Παλμέιρας μες 1-0 στο Τόκιο.
Αν και κατέκτησε τον τίτλο το 2000 και το 2001, ο Τύπος άσκησε κριτική για την αποτυχία στην Ευρώπη. Η Γιουνάιτεντ ήταν μια από τους ιδρυτές της G-14, ενώ αρνήθηκε να λάβει μέρος στο κύπελλο του 1999-00, προτιμώντας να λάβει μέρος στο παγκόσμιο κύπελλο Συλλόγων της FIFA στη Βραζιλία. Η περίοδος 2004-05 ήταν μια από τις λίγες όπου η ομάδα έμεινε χωρίς κάποιον τίτλο, κυρίως λόγω του τραυματισμού του βασικού της επιθετικού Ρουντ φαν Νίστελροϊ. Την ίδια περίοδο ο Αμερικάνος επιχειρηματίας Μάλκολμ Γκλέιζερ απέκτησε μέρος της Red Football Ltd. , με μια αγορά που αποτιμάται στα 800 εκατ. λίρες. Στις 16 Μαΐου 2005, αύξησε το μερίδιο του σε 75%, οδηγώντας την εκτός του χρηματιστηρίου, κάνοντάς την πάλι ιδιωτική, ενώ όρισε τους γιους του στο διοικητικό συμβούλιο ως μη εκτελεστικούς διευθυντές.
Το 2008, 100 χρόνια μετά το πρώτο της πρωτάθλημα, 50 χρόνια μετά την τραγωδία του Μονάχου και 40 χρόνια μετά την κατάκτηση του πρώτου Ευρωπαϊκού της κυπέλλου, η Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ έφτασε ξανά στην κατάκτηση του Τσάμπιονς Λιγκ, νικώντας την επίσης Αγγλική Τσέλσι, στον τελικό της Μόσχας. Το παιχνίδι, ύστερα από το 1-1, οδηγήθηκε στα πέναλτι, όπου η Γιουνάιτεντ νίκησε με 5-4. Η Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ αναδείχθηκε κορυφαία ομάδα του πλανήτη για το 2008, σύμφωνα με τη Διεθνή Ομοσπονδία Ιστορίας και Στατιστικής του ποδοσφαίρου (IFFHS).
Η επόμενη χρονιά ξεκίνησε με την κατάκτηση του FA Community Shields του 2008, νικώντας την Πόρτσμουντ με 3-1 στα πέναλτι, ενώ στις 21 Δεκεμβρίου κέρδισαν το Παγκόσμιο Κύπελλο Συλλόγων της FIFA για το 2008, νικώντας την LDU Quito από τον Ισημερινό με 1-0 στην Ιαπωνία. Λίγο αργότερα κατέκτησαν και το Λιγκ Καπ του 2009, ενώ τον Μάιο του 2009 σιγούρεψαν την κατάκτηση της Πρέμιερ Λιγκ, ύστερα από την ισοπαλία 0-0 με την Άρσεναλ . Στις 27 Μαΐου 2009 έφτασαν για δεύτερη συνεχόμενη φορά στον τελικό του Τσάμπιονς Λιγκ, στη Ρώμη, αντιμετωπίζοντας την Μπαρτσελόνα. Η ομάδα της Καταλονίας είχε καταφέρει να έχει παρόμοια πορεία με την Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ στην Ισπανία, και ο τελικός ανάμεσα στις δύο αναμενόταν με ενθουσιασμό. Τελικά η Μπαρτσελόνα κατέκτησε το κύπελλο, νικώντας με 2-0. Από την Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ αποχώρισαν οι Κάρλος Τέβες και Κριστιάνο Ρονάλντο, με τον δεύτερο να αποκτάτε από την Ρεάλ Μαδρίτης έναντι του ποσού ρεκόρ των 80 εκατ. λιρών. Κατάφερε να κατακτήσει το 2010 το 4ο Λιγκ Καπ της ιστορίας της, αλλά αποκλείστηκε από την Λιντς Γιουνάιτεντ (η οποία αγωνίζεται την χρονιά αυτή δύο κατηγορίες χαμηλότερα) στο Κύπελλο Αγγλίας, και από τη Μπάγερν Μονάχου στην προημιτελική φάση του Τσάμπιονς Λιγκ. Στο πρωτάθλημα τερμάτισε στην δεύτερη θέση, πίσω από την Τσέλσι.
Η περίοδος 2010-11 ξεκίνησε με την Γιουνάιτεντ να κατακτά το FA Community Shield για το 2010, νικώντας την Τσέλσι με 3-1 στις 8 Αυγούστου 2010 στο Γουέμπλεϊ. Η Γιουνάιτεντ επέστρεψε στην κορυφή της Πρέμιερ Λιγκ την περίοδο 2010-11, κατακτώντας το 19ο πρωτάθλημα στην ιστορία της, σπάζοντας το ρεκόρ περισσοτέρων πρωταθλημάτων που κατείχε μέχρι τότε η ομάδα της Λίβερπουλ. Η ομάδα εξασφάλισε μαθηματικά τον τίτλο στις 14 Μαΐου 2011, μετά την ισοπαλία με 1-1 ενάντια στην Μπλάκμπερν Ρόβερς. Στην δεύτερη θέση τερμάτισε η Τσέλσι, σε απόσταση 9 βαθμών από την πρώτη Γιουνάϊτεντ (80 έναντι 71), ενώ τρίτη ήταν (και αυτή με 71 βαθμούς) η ομάδα της Μάντσεστερ Σίτι, η οποία την χρονιά αυτή κατέκτησε το Κύπελλο Αγγλίας. Η ομάδα της Σίτι έφτασε στον τελικό αποκλείοντας την Γιουνάιτεντ στο ντέρμπι του Μάντσεστερ για την ημιτελική φάση, νικώντας με 1-0 με γκολ που σημείωσε ο Γιάγια Τουρέ (στο γήπεδο Γουέμπλεϊ). Στην Ευρώπη, η Γιουνάιτεντ κατάφερε να φτάσει ξανά στον τελικό του Τσάμπιονς Λιγκ, ο οποίος πραγματοποιήθηκε κι αυτός στο Γουέμπλεϊ, με αντίπαλο την ομάδα της Μπαρτσελόνα, νικώντας στα προημιτελικά την ομάδα της Τσέλσι και στα ημιτελικά την ομάδα της ΦΚ Σάλκε 04. Όπως είχε συμβεί και το 2009, η Μπαρτσελόνα εμφανίστηκε ανώτερη από την Αγγλική ομάδα, νικώντας με 3-1. Τα γκολ της ομάδας της Βαρκελώνης πέτυχαν οι Πέντρο, Λιονέλ Μέσι και Νταβίντ Βίγια, ενώ από την Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ είχε ισοφαρίσει προσωρινά ο Γουέιν Ρούνεϊ. Μετά το τέλος της περιόδου, αποχώρησαν από την ενεργό δράση ο τερματοφύλακας της ομάδας Έντβιν φαν ντερ Σαρ και ο Πολ Σκόουλς.
«Ροζ» σκάνδαλο Εθνική Αγγλίας: Οι νεαροί Άγγλοι διεθνείς θα εκδιωχθούν από την αποστολή των «Τριών Λιονταριών», καθώς αποκαλύφθηκε ότι είχαν καλέσει κοπέλες στο ξενοδοχείο όπου διέμενε η Εθνική ομάδα.
Νεϊμάρ κορωνοϊός: Η Παρί ανακοίνωσε ότι τρεις συνολικά ποδοσφαιριστές νοσούν από τον ιό. Σύμφωνα με τη L' Equipe, ο Νεϊμάρ είναι ο ένας από αυτούς.
Χάρι Μαγκουάιρ: Η επίθεση του αρχηγού της Μάντσεστερ όπως περιγράφεται στην δικογραφία. Τα όσα απίστευτα είπε και έκανε ο Μαγκουάιρ λίγο πριν συλληφθεί.
Μέσα σε λίγους μήνες η Άρσεναλ κατέκτησε άλλον έναν τίτλο επικρατώντας με 5-4 της Λίβερπουλ στα πέναλτι (1-1 η κανονική διάρκεια).
Τελικός Κυπέλλου Ελλάδας: Ο πασίγνωστος Γερμανός διαιτητής θα σφυρίξει στο ματς της Κυριακής ΑΕΚ - Ολυμπιακός.
Χάρι Μαγκουάιρ: Ο Άγγλος ποδοσφαιριστής, καταδικάστηκε σε φυλάκιση 21 μηνών με αναστολή την Τρίτη, μετά την ολοκλήρωση της εκδίκασης της υπόθεσης.
Λιονέλ Μέσι: Σύμφωνα με τα τελευταία δημοσιεύματα από διεθνή ΜΜΕ, η Μάντσεστερ Σίτι έχει κάνει πρόταση στον Αργεντινό σταρ.
Μέσι Μπαρτσελόνα: Όλος ο ποδοσφαιρικός πλανήτης ασχολείται με το που θα πάει ο Αργεντινός μάγος μετά την απόφασή του να ζητήσει να φύγει από την ομάδα της Βαρκελώνης.
Χάρι Μαγκουάιρ: Η καταδίκη του αρχηγού της Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ, έφερε και τον αποκλεισμό του από την Εθνική Αγγλίας.
