Η σημερινή πόλη είναι χτισμένη στην ίδια θέση με την αρχαία Ρίθυμνα ή Ρήθυμνα ή Ριθυμνία. Μαρτυρίες για την ύπαρξη της πόλης υπάρχουν από τον 5ο-4ο αι. π.Χ. και είναι κυρίως τα αργυρά και χάλκινα νομίσματα, τα οποία έφεραν στη μια όψη την κεφαλή του Απόλλωνα ή της Αθηνάς, και στην άλλη τρίαινα ή δύο δελφίνια ή αίγα. Από την κοπή των νομισμάτων αυτών φαίνεται ότι η πόλη ήταν ανεπτυγμένη με αξιόλογο εμπόριο. Ίσως να είχε αναπτύξει σχέσεις με τους Πτολεμαίους, οι οποίοι την είχαν μετονομάσει σε Αρσινόη. Είναι περιορισμένες οι πληροφορίες που έχουμε στη διάθεσή μας για τη βυζαντινή περίοδο.
Αξιόλογες μαρτυρίες δεν υπάρχουν μέχρι το 1204, οπότε οι Ενετοί αγόρασαν από τους Φράγκους κατακτητές του Βυζαντίου ολόκληρη την Κρήτη έναντι 10.000 αργυρών μάρκων. Τότε αρχίζει η περίοδος της Ενετοκρατίας, η οποία φτάνει μέχρι το 1669. Οι Ενετοί αρχικά εξεδίωξαν τους Γενουάτες του Ενρίκο Πεσκατόρε και εγκαταστάθηκαν στο νησί. Δεν έδωσαν εντούτοις ιδιαίτερη βαρύτητα στην ανάπτυξή του. Τους ενδιέφεραν περισσότερο οι κτήσεις τους στην ηπειρωτική Ελλάδα και στα Επτάνησα.
Το 1538 ο Χαϊρεντίν (Khair ad Din) Μπαρμπαρόσα (Κοκκινογένης) ναύαρχος του Οθωμανικού στόλου και κουρσάρος των ακτών της Αλγερίας (Μπαρμπαριάς), επιτέθηκε στο νησί. Οι Ενετοί αποφάσισαν να κατασκευάσουν ορισμένα οχυρωματικά έργα. Περιέβαλαν την πόλη με τείχος μήκους 1400 μ. (σήμερα ολοσχερώς κατεστραμμένο), αφήνοντας όμως την από θαλάσσης πλευρά εκτεθειμένη. Ήταν εύκολο έτσι για τον πειρατή Ολουτζ Αλή να την κατακτήσει, το 1562. Οι Ενετοί, διαπιστώνοντας το σφάλμα τους, αφού τον εξεδίωξαν, κατασκεύσαν το περίφημο κάστρο της Φορτέτζας, σωζόμενο σήμερα. Η Φορτέτζα αποτελεί το έμβλημα του Ρεθύμνου.
Ο 16ος αιώνας βρίσκει την πόλη σε μεγάλη πνευματική άνθηση. Πολλοί Ρεθυμνιώτες καλλιτέχνες και λόγιοι εργάζονται όχι μόνο στην Κρήτη αλλά και στην Βενετία. Σημαντικές προσωπικότητες είναι ο Μάρκος Μουσούρος (1470–1517), ο Εμμανουήλ Τζάνες Μπουνιαλής και ο αδελφός του Μαρίνος Τζάνες Μπουνιαλής, δημιουργός του έπους “Κρητικός Πόλεμος”, ο Νικόλαος Βλαστός, ο Ζαχαρίας Καλλέργης (συνέταξε και τύπωσε ο ίδιος “Μέγα Ετυμολογικόν Λεξικόν”), ο ζωγράφος Εμμανουήλ Λαμβάρδος, ο Γεώργιος Χορτάτσης (Ερωφίλη, Γύπαρις, Πανώρια) κ.ά.
Η περίοδος αυτή της ακμής διακόπηκε απότομα, όταν στις 13 Νοεμβρίου 1646 το Ρέθυμνο και το 1669 εξ ολοκλήρου η Κρήτη κατακτήθηκαν από τους Τούρκους, οι οποίοι οδήγησαν την πόλη σε μαρασμό. Οι κάτοικοί της σταδιακά άρχισαν να την εγκαταλείπουν, αλλά δεν έλειψαν και οι μικροεξεγέρσεις. Με την έκρηξη της Επανάστασης του 1821 στην ηπειρωτική Ελλάδα, η Κρήτη ξεσηκώθηκε. Οι Τούρκοι απάντησαν με σφαγές των αμάχων σε διάφορες πόλεις, με πρώτη αυτή στις Κυδωνίες Χανίων την 15 Μαΐου 1821. Παρακινημένοι από αυτό το επεισόδιο, οι Τούρκοι του Ρεθύμνου έκαναν το ίδιο. Μέσα στην πόλη έσφαξαν πάνω από εκατό άοπλους Έλληνες μεταξύ των οποίων τον Χ. Καλλέργη και τον Ιωάννη Δεληγεώργη. Λεηλάτησαν τα καταστήματα και τα εργαστήρια, αιχμαλώτισαν γυναίκες και παιδιά και φυλάκισαν τον επίσκοπο Ρεθύμνης Γεράσιμο Περδικάρη όπως και τους ηγουμένους των μοναστηριών, άλλους κληρικούς και λαϊκούς και τον ελληνοδιδάσκαλο Ιωάννη.
Επί τρεις μέρες έτρεχαν και στα γύρω χωριά λεηλατώντας και σκοτώνοντας όσους δεν πρόλαβαν να κρυφτούν στα ορεινά. Μέχρι εξήντα άτομα σκοτώθηκαν στο χωριό Περιβόλια, κοντά στο Φρούριο, και πολλούς άλλους στα χωριά Μαγουλά και Μαρουλά, μεταξύ αυτών και τον ιερέα Γεώργιο. Ακόμα και δύο Τούρκοι σκοτώθηκαν μεταξύ τους στη διαμάχη για την κατοχή τριών νεαρών γυναικών. Στα χωριά γύρω από το Ρέθυμνο σκοτώθηκαν περί τους 500 Έλληνες. Τούρκος ονόματι Χατζαλάκης διακρίθηκε για την αγριότητά του σκοτώνοντας όποιον χριστιανό συναντούσε. Όσοι Έλληνες μπόρεσαν διασώθηκαν στα Σφακιά και στα γύρω όρη, ενώ οι Τούρκοι κλείστηκαν στο φρούριο του Ρεθύμνου. Χωρίς δυσκολία οι Τούρκοι κατέπνιξαν την επανάσταση στο νησί, καθώς οι Κρητικοί πολεμούσαν μόνοι κι αβοήθητοι. Χαρακτηριστικό είναι το επεισόδιο του σπηλαίου του Μελιδονιού, στο οποίο είχαν καταφύγει περίπου 370 άτομα (άνδρες και γυναικόπαιδα) που δεν ήθελαν να παραδοθούν: Οι Τούρκοι πέταξαν αναμμένα υλικά στην είσοδο του σπηλαίου, με αποτέλεσμα να βρουν το θάνατο από ασφυξία οι έγκλειστοι σ’ αυτό (2 – 3 Οκτωβρίου 1823).
Το 1866 ξέσπασε νέα επανάσταση. Αυτή τη φορά οι Κρήτες πολέμησαν σε μεγάλο βαθμό αβοήθητοι και η επανάσταση κατεστάλη. Το πιο χαρακτηριστικό γεγονός αυτής της επανάστασης είναι το ολοκαύτωμα της Μονής Αρκαδίου (8 Νοεμβρίου 1866), ενός μοναστηριού 22 χλμ. ανατολικά του Ρεθύμνου. Με την ανεξαρτητοποίηση της Κρήτης (1897) η πόλη άρχισε και πάλι να αναπτύσσεται. Κατασκευάστηκαν έργα υποδομής (δρόμοι, γέφυρες, διδακτήρια). Η άφιξη και εγκατάσταση χιλιάδων Ελλήνων Μικρασιατών προσφύγων, άνω των 6000 στο Ρέθυμνο και στα περίχωρά του, πραγματοποιήθηκε στο διάστημα 1922-1925, μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή και την Ανταλλαγή πληθυσμών. Παρ’ όλες τις δυσκολίες της εποχής, η ένταξη των προσφύγων έγινε αρκετά ομαλά και αρμονικά και πλέον το ένα τρίτο του πληθυσμού του Ρεθύμνου έχει μικρασιατικές ρίζες.
Η ανάπτυξη σε πολιτιστικό και οικονομικό επίπεδο έλαβε σημαντική ώθηση με την εγκατάσταση των Μικρασιατών, ανακόπηκε όμως με τη Μάχη της Κρήτης στο Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, κατά την οποία η πόλη υπέστη αρκετές καταστροφές. Διασώθηκε, ωστόσο, σημαντικό μέρος της (ενετικής) παλιάς πόλης, η οποία είναι μέχρι σήμερα μια από τις καλύτερα διασωζόμενες ενετικές πόλεις στην Ελλάδα.
Μετά την απελευθέρωση η πόλη άρχισε να αναπτύσσεται εκ νέου τόσο οικιστικά όσο και πνευματικά. Σημαντική ώθηση της προσέδωσε η εγκατάσταση της Φιλοσοφικής Σχολής και της Σχολής Κοινωνικών και Πολιτικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Κρήτης (περίπου 10.500 φοιτητές) και η δημιουργία της Πανεπιστημιακής Βιβλιοθήκης που λειτουργεί σήμερα στην πανεπιστημιούπολη στον οικισμό Γάλλου. Από το 1999 λειτουργεί στο Ρέθυμνο το τμήμα Μηχανικών Μουσικής Τεχνολογίας και Ακουστικής του Τ.Ε.Ι. Κρήτης και από το 2016 το Ερευνητικό Κέντρο Φυσικής Πλάσματος και Laser που αποτελεί Εθνική Υποδομή Έρευνας (σημείο πρόσβασης) στον τομέα των Laser και των Υλικών (HELLAS-CH).
To 2019 καταργήθηκε το Τ.Ε.Ι. Κρήτης και Ιδρύθηκε το Ελληνικό Μεσογειακό Πανεπιστήμιο(ΕΛΜΕΠΑ) με έδρα το Ηράκλειο. Σύμφωνα με τον Ιδρυτικό νόμο του ΕΛΜΕΠΑ στο Ρέθυμνο ιδρύθηκε η Σχολή Μουσικής και Οπτοακουστικών Τεχνολογιών με δύο τμήματα, α) Το Τμήμα Μουσικής Τεχνολογίας και Ακουστικής και β) Το Τμήμα Μουσικών Σπουδών. Ταυτόχρονα το Ερευνητικό Κέντρο Φυσικής Πλάσματος και Laser εντάχθηκε ως Ινστιτούτο στο νέο Πανεπιστημιακό Ερευνητικό Κέντρο του ΕΛΜΕΠΑ.
Φώφη Γεννηματά: Η πρόεδρος του ΚΙΝΑΛ μίλησε στην εκδήλωση για τα 100 χρόνια από τη γέννηση του Ανδρέα Παπανδρέου και επιτέθηκε τόσο κατά του Αλέξη Τσίπρα όσο και κατά του Κυριάκου Μητσοτάκη.
