Το 1910 εργάστηκε ως δάσκαλος στο αλληλοδιδακτικό δημοτικό σχολείο του Μανταμάδου, χρονιά κατά την οποία έκανε και την πρώτη του εμφάνιση στα γράμματα. Το 1911 βραβεύτηκε σε έναν διαγωνισμό διηγήματος που οργάνωσε το περιοδικό, για το διήγημά του Άσπρο Στεφάνι. Σε αυτόν τον διαγωνισμό υπέγραψε για πρώτη φορά με το επώνυμο Μυριβήλης – η ονομασία της πλαγιάς του βουνού πάνω από το πατρικό του σπίτι – ένα επώνυμο που κράτησε για πάντα.
Το 1912 αποφάσισε να συνεχίσει για ανώτατες σπουδές στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, όπου παρακολούθησε μαθήματα στη Φιλοσοφική και τη Νομική σχολή, ενώ ταυτόχρονα εργαζόταν για τα προς το ζην ως συντάκτης στην εφημερίδα Πατρίς. Ωστόσο, τον Σεπτέμβριο του ίδιου έτους κατατάχθηκε εθελοντικά στο στρατό και πήρε μέρος στους Βαλκανικούς πολέμους, όπου και τραυματίστηκε σοβαρά στο πόδι από δύο σφαίρες στη μάχη Κιλκίς-Λαχανά. Το 1916 συμμετείχε στην έκδοση της εφημερίδας Ελεύθερος Λόγος, όργανο του κόμματος των Φιλελευθέρων, όντας ένθερμος οπαδός του Ελευθερίου Βενιζέλου.
Κατά τη διάρκεια του Α’ Παγκοσμίου Πολέμου κατατάχθηκε στο 4ο Σύνταγμα Αρχιπελάγους με το βαθμό του δεκανέα και πολέμησε στο μακεδονικό μέτωπο συμμετέχοντας στην πολεμική επιχείρηση της προκάλυψης του Μοναστηρίου. Από αυτήν την εμπειρία του στα χαρακώματα προέκυψε το πασίγνωστο βιβλίο του «Η ζωή εν τάφω».
Κατά τη Μικρασιατική εκστρατεία υπηρέτησε ως λοχίας στο Β’ νοσοκομείο διακομιδής στο Εσκισεχίρ. Στις 28 Ιουνίου του 1920 παντρεύτηκε στο Εσκισεχίρ, την Ελένη Δημητρίου, από το Δεκελί της Μικράς Ασίας, και απέκτησε τρία παιδιά. Το 1923 εξέδωσε την πρώτη δική του εφημερίδα, την “Καμπάνα”, όπου πρωτοδημοσιεύτηκε σε συνέχειες «Η Ζωή εν τάφω» (από τις 10 Απριλίου του 1923 έως τις 29 Ιανουαρίου του 1924 σε 42 συνέχειες) η οποία εκδόθηκε σχεδόν αμέσως σε βιβλίο.
Το 1925 σταμάτησε την έκδοση της Καμπάνας για να συνεκδώσει μαζί με τον Μυτιληνιό λόγιο Θείελπι Λευκία τη δεύτερη εφημερίδα του, τον “Ταχυδρόμο” -εφημερίδα που υποστήριζε τον Αλέξανδρο Παπαναστασίου και το Εργατικό κόμμα του. Το Δεκέμβριο του 1931, ύστερα από την επιτυχία και την ενθουσιώδη υποδοχή της δεύτερης έκδοσης της “Ζωής εν τάφω”, ο συγγραφέας αρχίζει να γράφει στη Μυτιλήνη το μυθιστόρημα Η δασκάλα με τα χρυσά μάτια κατά παραγγελία της “Καθημερινής”, όπου και δημοσιεύτηκε από τις 20 Δεκεμβρίου του 1931 ως τις 6 Μαΐου του 1932. Σε βιβλίο εκδόθηκε το 1934.
- Από το 1936 και για τα επόμενα 3 χρόνια συνεργάστηκε με την σαφέστατα δεξιά εφημερίδα “Η Εθνική”.
- Την ίδια χρονιά, ενστερνίστηκε τις απόψεις και την πολιτική του Ιωάννη Μεταξά και έγινε φανατικός υπέρμαχος του καθεστώτος. Μετά τον εμφύλιο πόλεμο θεωρήθηκε λάβρος αντικομμουνιστής.
- Το 1936 είχε γίνει τακτικό μέλος της ΕΣΗΕΑ.
- Τον Απρίλιο του 1940 τιμήθηκε με το Κρατικό βραβείο για τη συλλογή διηγημάτων του Το Γαλάζιο Βιβλίο ενώ κατά τον ελληνοϊταλικό πόλεμο του 1940 προσυπέγραψε μαζί με άλλους Έλληνες λογίους την Έκκληση των Ελλήνων Διανοουμένων προς τους Διανοούμενους ολόκληρου του Κόσμου με την οποία αφενός μεν καυτηριαζόταν η κακόβουλη ιταλική επίθεση, αφετέρου δε, διέγειρε την παγκόσμια κοινή γνώμη σε επανάσταση συνειδήσεων για κοινό νέο πνευματικό Μαραθώνα. Συνεργάστηκε με πάρα πολλές εφημερίδες, όπως η “Καθημερινή”, η “Ακρόπολις”, η “Απογευματινή”, το “Ελεύθερο Βήμα”, η “Ελευθερία” κ.α.
Εξελέγη τακτικό μέλος της Ακαδημίας Αθηνών το 1958 (μετά από 6 υποψηφιότητες που απορρίφθηκαν), υπήρξε ιδρυτικό μέλος, πρόεδρος και αντιπρόεδρος της «Εθνικής Εταιρείας των Λογοτεχνών της Ελλάδος», ιδρυτικό μέλος, αντιπρόεδρος και πρόεδρος της «Ελληνικής Εταιρείας Λογοτεχνών» και τιμητικό μέλος του «Διεθνούς Ινστιτούτου Γραμμάτων και Τεχνών». Είχε ακόμα προταθεί από την «Εθνική Εταιρεία Ελλήνων Λογοτεχνών» ως υποψήφιος για το βραβείο Νόμπελ Λογοτεχνίας του 1963. Το 1959 τού απονεμήθηκε ο Σταυρός του Ταξιάρχη του Βασιλικού Τάγματος του Γεωργίου Α΄. Πέθανε από βρογχοπνευμονία στο νοσοκομείο του Ευαγγελισμού στις 19 Ιουλίου του 1969, από το 1962 καθηλωμένος στο κρεβάτι από καρκίνο που τον οδήγησε σε φυσικό και πνευματικό μαρασμό.